十、羧酸酯的还原

（S）-2-氨基-3-（4-硝基苯基）-1-丙醇

C9H12N2O3，196.21

【英文名】 （S）-2-Amino-3-（4-nitrophenyl）-1-propanol

【性状】 淡黄色固体。

【制法】 Buckingham J，Glen R C，Hill A P，et al.J Med Chem，1995，38（18）：3566.

于反应瓶中加入乙醇-水（v/v，100∶90）190 mL，硼氢化钠13.0 g（0.34 mol），搅拌溶解，滴加由（S）-4-硝基苯丙氨酸甲酯盐酸盐（2）21.2 g（0.0946 mol）溶于乙醇-水（体积比，100∶90）190 mL的溶液。加完后搅拌回流反应2.5 h。冷却，析出沉淀。过滤，滤液减压蒸出部分乙醇，冷却，又析出部分沉淀，过滤，干燥，得淡黄色固体（1）8.44 g，收率46%。

【用途】 偏头疼治疗药佐米曲普坦（Zolmitriptan）等的中间体。

γ-苯基丙醇

C9H12O，136.19

【英文名】 γ-Phenylpropanol，3-Phenylpropanol，3-Phenyl-1-propanol

【性状】 无色液体。bp 235℃，119℃/1.6 kPa。 0.995， 1.5357。溶于70%的乙醇和乙醚，微溶于水。

【制法】 Shriner R L and Philip R Ruby.Org Synth，1963，Coll Vol 4：798.

于高压反应釜中加入肉桂酸乙酯（2）57 g（0.32 mol），铬-铜-钡催化剂5 g，减压抽出空气，再用氢气冲洗。通入氢气至20 MPa，加热至250℃，直至不再吸收氢气为止（约5～8 h）。还原结束后，冷却，放去残压，取出液体。过滤除去催化剂，催化剂用乙醚洗涤。合并滤液和洗涤液，蒸出乙醚，而后减压分馏，收集110～112℃/1.0 kPa的馏分，得（1）27 g，收率85%。

【用途】 利胆醇（3-Phenyl-1-propanol）原料药。

2-苯基-1，3-丙二醇

C9H12O2，152.19

【英文名】 2-Phenyl-1，3-propanediol

【性状】 白色固体。mp 49～51℃。

【制法】 张灿，张慧斌，黄海燕，黄文龙.中国医药工业杂志，1996，27（10）：468.

于反应瓶中加入无水乙醇190 mL，苯基丙二酸二乙酯（2）21.6 mL（0.1 mol），分批加入金属钠27.6 g（1.2 mol），待金属钠反应完后，用水稀释，蒸出乙醇，而后回流反应1 h。分出有机层，水层用乙醚提取3次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得浅黄色液体（1）粗品10.4 g，收率68.5%。减压蒸馏，收集158～164℃/0.667 kPa的馏分，固化后mp 49～51℃。

【用途】 抗癫痫药非尔氨酯（Felbamate）等的中间体。

4-甲基-5-羟甲基咪唑盐酸盐

C5H8N2O·HCl，148.59

【英文名】 4-Methyl-5-hydroxyimidazole hydrochloride

【性状】 白色固体。mp 220℃。

【制法】 高生辉.中国医药工业杂志，1993，24（3）：136.

于10 L反应瓶中加入液氨8 L，快速加入（约5 min）工业金属钠条269 g，静置5nin。搅拌，逐渐加入4-甲基-5-咪唑甲酸乙酯（2）干粉400.8 g（2.6 mol，约25 min加完）。加完后搅拌10 min，而后先慢后快滴加甲醇417 g。加完后加入氯化铵800 g（快加，以不溢料为度）。加完后继续搅拌20 min。水浴加热赶出氨至尽，加入4.4 L用氯化氢饱和的异丙醇溶液，回流1.5 h。冷至50℃，通入干燥氯化氢至反应液pH2.5。冷至40℃，抽滤，用1.6 L 40℃的异丙醇分2次洗涤。合并滤液和洗涤液，浓缩至1 L。搅拌下冷至0℃，放置过夜。抽滤，用0.4 L丙酮分2次洗涤，干燥，得化合物（1）343.8 g，收率89%。母液可以回收15 g。

【用途】 胃药西咪替丁（Cimetidine，又称甲氰咪胍）合成中间体。

1，10-癸二醇

C10H22O2，174.28

【英文名】 1，10-Decanediol

【性状】 无色结晶，mp 72～74℃。溶于乙醇，难溶于水。

【制法】 方法1　吕加国，杨济秋等.中国医药工业杂志，1999，22（8）：342.

将癸二酸二乙酯19.5 g溶于乙二醇二甲醚60 mL中，加入无水三氯化铝8 g，硼氢化钠6.84 g，搅拌反应1 h。加入5 mol/L的盐酸300 mL，析出固体。过滤，水洗至中性，干燥。用石油醚-苯重结晶，得化合物（1）12 g，收率87%。

方法2　Manske R H.Org Synth，1943，Coll Vol 2：154.

于安有搅拌器、通气导管、回流冷凝器（安一只氯化钙干燥管）、滴液漏斗的干燥的反应瓶中，加入癸二酸二乙酯（2）65 g（0.25 mol），无水乙醇800 mL。搅拌下冰水浴冷却。一次加入新鲜的、切成块的金属钠70 g（3.0 mol），反应剧烈进行，有氢气放出。待反应平稳后，水浴加热，直至金属钠反应完全。稍冷后，加入水300 mL，蒸出乙醇。最后减压蒸馏以除去残存的乙醇。加入热水600 mL，静置冷却。分出油状物（水层保留），冷后固化。固体物用少量水洗涤，真空干燥。固体物用苯提取四次（250 mL×4），合并苯层，活性炭脱色。浓缩至60 mL左右，加入200 mL乙醇，过滤，再浓缩至60 mL左右，加入等体积的苯，加热溶解。冷却，溪淳固体。抽滤，乙醚洗涤，得1，10-癸二醇（1）32 g，mp 72～74℃，收率73%。

【用途】 抗菌药奥替尼啶（Octenidine hydrochloride）等的中间体。

拉米夫定

C8H11N3O3S，229.25

【英文名】 Lamivudine

【性状】 白色结晶。mp 158～160℃。

【制法】 ①Jin H，Siddiqui M A，Evans C A，et al.J Org Chem，1995，60（8）：2621.②王先登，陈国华，熊成文.中国药物化学杂志，2008，18（3）：203.

于反应瓶中加入THF 2 mL，氩气保护下加入四氢锂铝19 mg（0.5 mmol），搅拌下慢慢加入化合物（2）67 mg（0.18 mol）溶于1 mL THF的溶液，加完后继续搅拌反应30 min。加入甲醇3 mL终止反应，加入硅胶5 g，继续搅拌30 min。将其转入装有硅藻土和硅胶的短层析柱中，用乙酸乙酯-己烷-甲醇（1∶1∶1）洗脱，得胶状固体。与甲苯一起共沸蒸馏，得化合物（1）38 mg，收率94%。乙酸乙酯-甲醇中重结晶，得白色结晶，mp 158～160℃。

【用途】 抗病毒药拉米夫定（Lamivudine）原料药。

环丁基甲醇

C5H10O，86.13

【英文名】 Cyclobutylmethanol

【性状】 无色液体。bp 141～143℃。

【制法】 ①孙庆棻，周建议等.中国医药工业杂志，1988，19（9）：416.②戴慧芳，刘朝晖，李南等.中国药物化学杂志，2003，13（2）：102.

于安有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应瓶中，加入无水乙醚160 mL，氢化铝锂7.6 g，搅拌下慢慢滴加环丁基甲酸乙酯（2）25.6 g（0.2 mol）的乙醚溶液。加完后继续搅拌反应2 h。慢慢加入水分解未反应的氢化铝锂。过滤，乙醚充分洗涤。合并滤液和洗涤液，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚，继续蒸馏，收集141～143℃的馏分，得无色液体（1）15 g，收率87%。

【用途】 镇痛药布托啡诺（Butorphanol）、纳丁啡（Nalbuphine）等的中间体。

3-氟-4-吗啉基苯基甲醇

C11H14FNO2，211.14

【英文名】 （3-Fluoro-4-morpholinophenyl）methanol

【性状】 白色固体。

【制法】 Barbachyn M R，Cleek G J，Dolak L A，et al，J Med Chem，2003，46（2）：284.

于反应瓶中加入LiAlH4 0.797 mg（21.0 mmol），干燥的THF 50 mL，冷至0℃，氮气保护，搅拌下（浆状物）慢慢滴加由3-氟-4-吗啉基苯甲酸甲酯（2）3.35 g（14.0 mmol）溶于50 mL干燥THF的溶液。撤去冰浴，室温搅拌反应16 h。TLC检测反应完全。冷至0℃，小心地用水0.8 mL、15%的氢氧化钠水溶液0.8 mL、水2.4 mL淬灭反应。搅拌30 min后，加入乙酸乙酯100 mL，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤。减压浓缩，得白色固体（1）3.0 g，收率100%。

【用途】 新药开发中间体。

1-苄基-4-苯氨基-4-哌啶甲醇

C18H22N2O，282.39

【英文名】 1-Benzyl-4-anilino-4-piperidinemethanol

【性状】 白色固体。mp 73.9℃。

【制法】 ①杨玉龙等.药学学报，1990，25（3）：253.②陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：702.

于反应瓶中加入化合物（2）136 g（0.42 mol）和1.1 L苯，搅拌回流后，迅速加入氢化铝锂31.9 g（0.84 mol）和苯200 mL的悬浮液，加毕，继续搅拌回流5 h。冷却，将反应物倒入适量冰水中，用30%氢氧化钠溶液调至碱性。分出有机层，水层用苯提取数次。合并有机层，水洗。过滤，滤液用无水硫酸镁干燥。过滤，减压回收溶剂，向剩余油状物中加入乙醇适量，通入干燥氯化氢气体，析出固体，过滤，将固体溶于适量水中，用30%氢氧化钠溶液调至pH碱性，析出固体，过滤，干燥，得（1）100.6 g，收率81.3%，mp 73.9℃。

【用途】 镇静药盐酸阿芬太尼（Alfentanil hydrochloride）中间体。

（S）-（+）-2-氨基丙醇

C3H9NO，.75.11

【英文名】 （S）-（+）-2-Aminopropanol

【性状】 无色液体。bp 85℃/1.33 kPa。 +17.76℃（纯品） +20.3℃（c=6.45，96%乙醇）。溶于二氯甲烷、乙酸乙酯等。

【制法】 ①孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：77.②陈坤，龚平.精细化工，2004，21（3）：188.

于反应瓶中加入（S）-丙氨酸（2）17.8 g（0.2 mol），乙醇300 mL，冰盐浴冷至0℃，搅拌下滴加氯化亚砜24 g（0.2 mol），控制内温在0～5℃。加完后于35～40℃反应4～5 h，减压蒸出乙醇约170 mL。冷却备用。

于反应瓶中（装置同上）加入NaBH423 g（0.65 mol），110 mL冷水，搅拌下室温滴加上述溶液，约1 h加完，加完后继续室温搅拌反应4 h。滤去不溶物。滤液减压浓缩至原体积的四分之一，用乙酸乙酯反复提取。合并乙酸乙酯层、无水硫酸钠干燥。减压除去乙酸乙酯后，收集72～74℃/1.05 kPa的馏分，得化合物（1）12.0 g，收率79%。

【用途】 喹诺酮类抗菌药左氧氟沙星（Levofloxacin）等的中间体。

3-吡啶甲醇盐酸盐

C6H7NO·HCl，145.59

【英文名】 Pyridin-3-ylmethanol

【性状】 浅黄色结晶。mp 118～120℃。

【制法】 赵彦伟，唐龙骞等.中国医药工业杂志，2002，33（9）：427.

于反应瓶中加入烟酸乙酯（2）9.06 g（0.06 mol），无水乙醚100 mL，搅拌下慢慢滴加由氢化铝锂1.9 g溶于200 mL无水乙醚的溶液。加完后继续搅拌反应15 min。慢慢滴加乙醇25 mL以分解未反应的还原剂。加入20%的盐酸30 mL，分出水层。水层用氢氧化钠溶液调至pH8，乙醚提取3次。合并乙醚层，无水硫酸钠干燥。过滤，通入干燥的氯化氢气体至不再出现沉淀。过滤，乙醚洗涤，干燥，得化合物（1）5.9 g，收率67.6%，mp 118～120℃。

【用途】 预防和治疗绝经后妇女骨质疏松病药物利塞膦酸钠（Risedronate sodium）中间体。

4-（2-氨基-1-羟乙基）-2-羟甲基苯酚

C9H13NO3，183.21

【英文名】 4-（2-Amino-1-hydroxyethyl）-2-（hydroxymethyl）phenol

【性状】 白色结晶。mp 151～152℃。

【制法】 张永塘，李振群等.中国医药工业杂志，2001，32（4）：183.

于反应瓶中加入5-氨基乙酰基水杨酸甲酯（2）5.2 g（0.02 mol），硼氢化钠1.2 g（0.03 mol），1，3-二甲基-3-咪唑烷酮（DMI）25 mL。冷至0℃，搅拌下慢慢滴加由三氯化铝1.5 g溶于DMI的溶液，控制温度不超过45℃。加完后继续室温搅拌反应1 h，而后加热至130℃反应2 h。冷至室温，将反应物倒入由15 mL浓盐酸和100 g碎冰配制的体系中，充分搅拌。氯仿提取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶化合物（1）4.2 g，mp 151～152℃，收率91.6%。

【用途】 β-肾上腺素能激动剂沙美特罗（Salmeterol）的重要中间体。

环己基甲醛

C7H12O，112.17

【英文名】 Cyclohexanecarboxaldehyde

【性状】 无色液体。bp 76.5～77.5℃/6.38 kPa。 1.4495。

【制法】 Weissman P M，Brown H C.J Org Chem，1966，31（1）：283.

于安有搅拌器、通气导管、滴液漏斗的反应瓶中，加入环己基甲酸苯酯（2）51.1 g（0.25 mol），无水THF 30 mL，通入干燥的氮气，冷至0℃。慢慢滴加1.29 mol/L的三叔丁氧基氢化铝锂（LTBA）-THF溶液194 mL（0.25 mol），约20 min加完。加完后于0℃继续搅拌反应5 h。慢慢加入10 mL 2.5 mol/L的硫酸，将反应物倒入碎冰中，加入戊烷200 mL。生成大量白色沉淀，随着慢慢加入200 mL冷的2.5 mol/L的硫酸而逐渐溶解，充分搅拌后分出有机层，水层用戊烷100 mL提取。合并有机层，水洗，加入固体碳酸氢钠充分摇动，再水洗4次。无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，减压蒸馏，收集56℃/2.59 kPa的馏分，得化合物（1）19.5 g，收率58.3%。

【用途】 治疗高血压疾病药物美拉加群（Melagatran）、福辛普利（Fosinopril）等的中间体。

5-羟基-4-辛酮

C8H16O2，144.22

【英文名】 5-Hydroxy-4-octanone，Butyroin

【性状】 无色液体。mp -10℃，bp 180～190℃，95℃/2.7 kPa。0.9231， 1.4290。溶于乙醇、乙醚，微溶于水。

【制法】 方法1　①勃拉特（Blatt H A）.有机合成：第二集.南京大学有机化学教研室译.北京：科学出版社，1964：78.②余爱农，孙宝国.精细化工，1997，5：19.

于5 L反应瓶中加入新鲜的金属钠93 g（4.0 mol），二甲苯150 mL，加热使钠熔化，剧烈搅拌下冷却制成钠砂。倾去二甲苯，用无水乙醚洗涤4～5次后，加入无水乙醚1.3 L。搅拌下慢慢滴加丁酸乙酯（2）15 mL，使反应开始，乙醚回流。保持回流状态滴加218 g丁酸乙酯（2）（共用丁酸乙酯232 g，2.0 mol）。加完后继续回流反应1 h。金属钠消失，生成黄色的固体钠盐。冰浴冷却，慢慢滴加由210 g浓硫酸与350 mL水配成的稀酸。静置过夜，使硫酸钠结晶完全。倾出乙醚层，以乙醚洗涤硫酸钠结晶。合并乙醚层，以20%的碳酸钠洗涤，无水碳酸钾干燥。水浴加热蒸馏，回收乙醚。剩余物减压分馏，收集80～86℃/1.4 kPa的馏分。合并前馏分和后馏分，再进行分馏，共得（1）95～101 g，收率65%～70%。

方法2　Stecter H，Ramsch R Y，Kuhlmann H.Synthesis，197，6，11：734.

于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器、通气导管的反应瓶中，加入催化剂3-苄基-5-（2-羟乙基）-4-甲基-1，3-噻唑盐酸盐13.4 g（0.05 mol），正丁醛（2）72.1 g（1 mol），三乙胺30.3 g（0.3 mol），300 mL无水乙醇。慢慢通入氮气，搅拌下加热至80℃反应1.5 h。冷至室温，减压浓缩。得到的黄色液体倒入500 mL水中，加入150 mL二氯甲烷。分出有机层，水层用二氯甲烷提取2次，每次150 mL。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水各300 mL洗涤。回收溶剂后减压分馏，收集90～92℃/1.73～1.86 kPa的馏分，得产品（1）51～54 g，收率71%～74%。

【用途】 食品用香料。