慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺）的表型研究是一个可能产生非凡影响的研究领域。

表型（phenotype）是指某一生物体特定的外观或组成部分，在医学中分型的最终目标是为了发现具有独特预后或治疗特征的患者组别。表型（或表现型）与基因型genotype）相对应。

慢阻肺表型是指一种或几种疾病特征，一方面，这些特征与疾病症状、急性加重、对治疗的反应、疾病进展速度或病死率息息相关，能够评估疾病预后；另一方面，这些特征可以反映慢阻肺患者之间的差异，包括预后的差异、疾病治疗方案的差异等。

对慢阻肺进行表型分类研究，有助于深入认识慢阻肺的异质性，从而指导疾病的个体化治疗。

慢阻肺这一名词用于临床已历时50余年，其命名和内涵曾出现过一些演变和分歧，包括几种以前使用过的临床术语，如慢性支气管炎和肺气肿、慢性阻塞性气道疾病、慢性阻塞性肺病。

1963年William首先提出慢阻肺的概念 ^［1］，将以持续性呼吸困难为主要症状，临床上和肺功能测定中表现出持续气流阻塞的一组慢性肺部疾病称为慢阻肺。20世纪60年代美国胸科学会（ATS）鉴于支气管哮喘、慢性支气管炎和肺气肿患者在发生慢性气道阻塞后鉴别诊断十分困难，因而提出将这3种疾病统称为慢阻肺。此后这一病名被广泛应用。1987年ATS提出慢性气道阻塞（chronic airways obstruction CAO），CAO包括慢阻肺和哮喘。慢阻肺的特点是持续的不可逆性的气道阻塞 ^［2］，包括肺气肿、小气道疾病和慢性支气管炎，不包括支气管哮喘。1995年欧美及其后我国制订的慢阻肺诊治规范对慢阻肺的定义作了进一步的修订，认为慢阻肺是指具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，其气流阻塞常呈进行性发展，可伴有气道高反应性，并部分可逆 ^［3］。2001年4月，美国国立心、肺、血液研究所（NHLBI）和世界卫生组织（WHO）共同发表了《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）。GOLD定义慢阻肺是一种以气流受限为特征的疾病，气流受限常呈进行性发展，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关 ^［4］。近十余年来，随着对慢阻肺研究的深入，慢阻肺概念不断被更新。GOLD 2014对慢阻肺的定义为：慢阻肺是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒，如生物燃料的烟雾导致的肺脏炎症是慢阻肺发生的重要原因 ^［5］。

关于慢阻肺的诊断通常遵循以下步骤：首先，凡是有呼吸困难、慢性咳嗽和（或）咳痰症状，以及有危险因素暴露史的患者应怀疑慢阻肺。继之，对具有上述临床表现者进行肺功能检查，应用支气管舒张剂后第一秒用力呼气量（FEV ₁）/用力肺活量（FVC）＜70%，可确定存在持续性气流受限，排除其他疾病后，即诊断为慢阻肺。

诊断慢阻肺的关键线索 ^［5］见表11-1。

综上所述，慢阻肺内涵的“广阔”——持续气流受限，而确诊客观标准的“单一”——主要为FEV ₁和FEV ₁/FVC＜70%，决定了慢阻肺丰富的异质性。

对于慢阻肺的表型研究可以追溯到20世纪50年代。1955年Dornhorst AC ^［6］根据呼吸功能不全的临床表现，对慢性支气管炎和肺气肿患者区分出两种临床表型，此即人们迄今仍然熟悉的“红喘型”（pink puffer）和“紫肿型”（blue bloater）。“红喘型”患者肺气肿的表现较为突出，多为低体重，进行性呼吸困难严重，血细胞比容＜55%；“紫肿型”患者支气管炎症状表现突出，发绀程度较重，常伴有水肿和右心衰竭，血细胞比容＞60%。Dornhorst AC的工作开启了慢阻肺表型研究的先河。虽然此后在以肺气肿型或慢性支气管炎型为基础的表型研究中提出了多种分型系统，例如fighter分型和nonfighter分型 ^［7］，以及A型、B型和两者的混合型X型 ^［8］，但“红喘型”和“紫肿型”仍为最基本的表型。

早期的表型研究常局限于临床表现的描述，现代技术的应用以及多中心、大样本队列研究的开展，为深入探索经典分型的本质提供了丰富的资料和重要依据。

肺气肿与小气道重塑作为慢阻肺的主要病理改变 ^［9］，是不可分割的整体，传统的“红喘型”和“紫肿型”正是这两个主要病理改变对疾病的贡献程度不同的表现型。近年来，基于慢阻肺急性加重频率、影像学参数、病理生理进展速率和炎症生物标志物等方面的表型分类研究数量众多，各抒己见，十分活跃，如果借鉴Han MK ^［10］在影像学上对慢阻肺的“肺气肿优势型（Emphysema-predominent phenotype）”和“气道病变优势型（Airway-predominant phenotype）”的分型描述，将传统表型与当前的表型分类结合起来，可能对于慢阻肺的表型有更加客观、系统和深刻的认识。

FEV ₁下降速率是判断慢阻肺病情进展和治疗效果最常用的参数。然而，具有何种特征的患者将会进展迅速，其相关预测数据并未明了。进行性小气道炎症反应和肺实质破坏（肺气肿）的病理改变导致了FEV ₁进行性下降和气流受限。由于慢阻肺的病理变化存在异质性——小气道炎症和肺气肿，需要进一步探索肺气肿优势型或气道病变优势型与气流受限之间的相关性。

Nishimura M ^［11］等在日本北海道开展了一项长达5年的随访研究，对279例慢阻肺患者进行肺功能、影像学、生物学等指标的随访。研究起始时肺功能、生活质量、吸烟状态、急性加重史等无显著差异。结果显示，FEV ₁年变化量呈正态分布。研究队列可分为3个亚组：①Sustainers：肺功能持久不变；②Slow declines：肺功能下降缓慢（FEV ₁下降约30ml/年）；③Rapid declines：肺功能下降迅速（FEV ₁下降约60ml/年）。研究者应用Logistic回归模型分析，发现Rapid decliners比Slow decliners肺气肿指数（肺气肿指数为某阈值范围内经三维重建后密度衰减区的容积与肺总容积之比）高，%Kco（一氧化碳弥散）低；高肺气肿指数和低%Kco是Rapid decliners的独立预测指标。通过对基线肺气肿指数分组（类似FEV ₁下降速率分组）发现，研究起始时肺气肿指数越高，FEV ₁年下降速率越大。5年随访中，Sustainers肺功能（FEV ₁）基本保持不变。因此，研究者得出结论：肺气肿与慢阻肺 FEV ₁年下降程度独立相关；在临床实践中应对Sustainers和Rapid decliners给予特别关注。

Vestbo J ^［12］等对ECLIPSE研究中的2163例慢阻肺患者进行分析，以探讨慢阻肺 FEV ₁下降程度的预测因素。结果显示，慢阻肺患者FEV ₁下降速率均值为（33±2）ml/年，但FEV ₁下降速率存在显著的异质性，即FEV ₁年下降绝对值随着疾病严重程度增加而减小；吸烟者比不吸烟者的FEV ₁年平均下降速率增加（21±4）ml/年；有肺气肿者比无明显肺气肿者的年平均FEV ₁下降速率增加（13±4）ml/年；支气管舒张试验阳性者较阴性者的年平均FEV ₁下降速率增加（17±4）ml/年。他们的结论是：CT确定的肺气肿、支气管可逆性舒张和当前吸烟状态为肺功能（FEV ₁）下降速率的预测因素。

以上两项研究使我们看到慢阻肺-肺气肿优势型患者疾病进展较快，主要表现为气流受限程度参数FEV ₁年下降速率明显增加。

大样本队列研究所获得的影像学数据（如肺气肿指数、气道壁厚度、肺主动脉直径比率等）可将影像学表型与慢阻肺患者的疾病状态和疾病结局联系起来，为表型研究提供更加客观的依据。

Han MK ^［10］等通过对1002例经CT扫描确定的肺气肿指数、气道壁厚度和气道壁面积百分数，以及最近12个月内的急性加重情况进行分析，发现支气管壁厚度和全肺肺气肿指数都可以一种连续的方式作为慢阻肺急性加重发作频率的预测指标，并与气流受限严重程度无关。结果表明，急性加重频率与肺气肿和气道壁厚度并非完全线性相关，高肺气肿指数与急性加重频率增加相关，而肺气肿指数较低时，气道壁厚度对急性加重频率的影响显著；气道壁厚度增加与急性加重频率增加相关，而气道壁厚度在较低水平时，肺气肿程度成为急性加重频率的重要影响因素。例如，当肺气肿指数≥35%时，肺气肿指数每增加5%，急性加重频率就增加1.2倍；支气管壁厚度每增加1mm，年急性加重频率就增加1.8倍。因此，研究者得出结论，急性加重频率与肺气肿程度和气道壁厚度均相关；相关程度取决于疾病以肺气肿为主或以气道病变为主。CT可作为一种有用的工具来鉴别慢阻肺急性加重的高风险亚组。

因此有较为充分的理由认为，肺气肿优势型或气道病变优势型患者分别以其主要病理改变——肺组织破坏或小气道炎症、重塑，影响疾病的急性加重。

现代科学技术的进步使我们可以利用CT参数反映慢阻肺的重要病理特点，即肺气肿和气道重塑。为了明确这些影像学数据与慢阻肺的其他临床特点（如生活质量等）是否具有相关性，Martinez CH ^［13］等利用慢阻肺 Gene的研究数据评估了1200例胸部定量CT参数与SGRQ和BODE指数之间的关系。CT测量指数包括两方面指标：气道病变［气道壁厚度（WT）、管壁面积百分比（WA%）、管腔周长］和肺气肿，这两方面指标变化均可与SGRQ和BODE指数相关。结果显示，上述CT测量参数越大，SGRQ和BODE指数分值越高。其中，气道病变与SGRQ相关性更强，肺气肿与BODE指数相关性更强。

本研究提示慢阻肺气道病变优势型与SGRQ分数增高相关，反映此型慢阻肺患者的健康相关生活质量欠佳，对此现象可能的解释是气道病变优势型患者受其气道病变症状如慢性咳嗽、咳痰、喘息）或合并症的影响较大。肺气肿优势型与BODE指数增高相关，低体重和肺过度充气对此可能起到重要作用。因此，判断不同治疗方案的临床效果时，应针对不同表型选择合适的评价指标。

综上所述可以看出，更加科学的临床流行病学方法与先进的影像学、病理学、分子生物学技术相结合，使慢阻肺传统的表型研究进入了更深的层次，更加接近疾病的真实本原。近年来，这一领域的研究技术和手段不断更新、丰富，研究数据不断增加，聚焦于这一领域新的数据资料，并将其应用于描述慢阻肺的重要疾病特征，提出了一些新的表型，对于慢阻肺的诊断、预后评估和治疗个体化具有重要意义。重点简述以下两个表型。

2013年4～6月欧洲呼吸病学杂志先后发表了两项关于慢阻肺心血管表型的研究。

其中的Hurdman ^［14］等在为期十年的前瞻性队列研究中，将慢阻肺重度肺高压（PH）表型（右心导管检测平均肺动脉压≥40mmHg）与轻中度肺高压表型进行比较评估。

研究对象来自ASPIRE注册中心的PH患者（1737例），筛选出101例慢阻肺相关的肺动脉高压后，分别对其中的59例重度PH-慢阻肺患者和42例轻中度PH-慢阻肺患者行超声心动图、右心导管、肺功能和胸部CT检查，并进行后续随访。结果显示：重度PH-慢阻肺与轻中度PH-慢阻肺患者组比较：①肺功能方面：氧合更差、一氧化碳弥散量DL _CO）更低；FEV ₁、FVC和FEV ₁/FVC比值相对较高。②心脏方面：右心房压力高、肺血管阻力高、心脏指数低；运动耐力受限严重。③影像学方面：胸部CT显示两组间肺气肿或纤维化程度没有差异。④靶向治疗反应：43/59例重度PH-慢阻肺患者接受了针对肺动脉高压的靶向治疗，8例获得改善（4/8右心导管证实肺血管阻力下降＞20%；4/8 WHO功能分级进步），但是本组患者死亡风险仍高于轻中度PH-慢阻肺患者组。对于这项研究的评论指出，慢阻肺伴有重度肺高压可能是一个独特的表型，其特征为气流受限相对轻，而临床结局相对较差 ^［15］。

另一项前瞻性研究中，Freixa ^［16］等通过对342例因首次慢阻肺急性加重入院的患者进行经胸超声心动图检查，评估其右心和左心的结构功能异常。结果发现左、右心室功能异常在慢阻肺中比较普遍，其发生率为64%，27%的患者存在左心室功能障碍，48%的患者存在右心室功能障碍。以右心室扩大（30%）和肺动脉高压（19%）最为常见。大部分左心室功能异常与慢阻肺严重程度、生活质量或6分钟步行距离没有相关性。他们的聚类分析研究显示，慢阻肺合并心血管疾病（心肌梗死、充血性心力衰竭）是慢阻肺一个单独的亚型，其特征为较高的去脂体重、更多的炎症反应、相对轻的肺功能障碍、肺气肿程度轻而气道病变重，以及较高的心血管疾病和慢阻肺住院风险。对于这项研究的评论指出，心血管疾病在决定慢阻肺“肺脏特异”（lung-specific）的结局风险（如急性加重）中的作用不可低估 ^［15］。

这两项研究明确了心血管疾病对慢阻肺发病率和死亡率潜在的重要影响。临床实践中，心血管表型患者可能不会从致力于改善气流受限的药物治疗中显著获益。然而，心肺功能综合评估及其相应的治疗作用不可低估。未来的观察性和介入性研究应该同时评估这些重要的心血管表型，针对“高风险”心血管表型患者，探索新的治疗心血管疾病的措施对于改善慢阻肺预后的影响。

在临床实践中，相当一部分具有气流受限症状的患者同时具有哮喘和慢阻肺的特点；这类患者表现为：①频繁的急性发作；②更差的生活质量；③更快速下降的肺功能；④更高的死亡率；⑤更多的医疗资源消耗。“重叠”（ACOS）这一术语常常被用于这类患者；但目前“ACOS”诊断术语以及确切定义尚未取得一致意见。

数个国际多中心、大样本的临床研究表明，哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）是一种特殊的疾病表型。这类患者急性加重频繁、呼吸系统症状严重、肺功能下降迅速、生活质量低劣、死亡率高、医疗资源消耗巨大，十分需要规范的ACOS诊断及与哮喘、慢阻肺鉴别诊断的方法。

2014年，GINA与GOLD科学委员会在详细搜集相关文献资料与专家意见后，GOLD 2014版第7章以及GINA 2014版第5章增加了“慢性气流受限疾病的诊断：哮喘、慢阻肺和哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征”的有关内容 ^［5，17］。ACOS这一概念在GINA和GOLD中被正式提出。

文件中GINA和GOLD科学委员会对ACOS进行了临床描述：ACOS是一种以持续性气流受限为特征，既有部分哮喘的特点，又有部分慢阻肺特点的临床综合征。

目前ACOS尚无明确的诊断标准，GINA和GOLD联合推出的文件强调其诊断需要基于详细的病史、查体和检查，是一种临床症状性诊断。GINA 2014建议采用阶梯式诊断方法，同时提出了ACOS相应的治疗策略。

随着未来更加详尽的以临床、病理生理和基因诊断为基础的研究进展，ACOS相关的多种表型鉴别将随之完善。

未来通过临床和生物学表型研究相应的慢阻肺异质性可能有助于更好地理解慢阻肺的发病机制。当对于疾病异质性有了深入的理解，就有利于从“一刀切”的治疗现状转变为个体化治疗，实现为患者提供更加直接有效的治疗方案，减少过度治疗和副作用的终极目标。

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