支气管哮喘：追求个体化诊疗

重症哮喘（severe asthma）占哮喘人群的比例没有权威的流行病学资料，不同的研究报道大约为5%～10%，虽然所占比例并不高，但所消耗的卫生资源却几乎占到50%。重症哮喘是当前哮喘防治的热点。最近，ERS/ATS联合发表了重症哮喘防治指南 ^［1］。

ERS/ATS对于重症哮喘的定义：需要使用大剂量ICS≥1000μg丙酸倍氯米松或相当剂量的其他ICS）加第2种控制药物和（或）全身激素，才能防止哮喘加重为“未控制”或者即使这样治疗仍然处于“未控制”。同时指南对“未控制”也给予了明确的标准，即符合以下4条中的任意1条：①经常严重的哮喘加重：②在过去1年中需要口服激素2次或2次以上；③严重的哮喘加重：过去1年中至少住院治疗1次；④气流受限：FEV ₁＜80%预计值。

从ERS/ATS指南的重症哮喘的定义看，“重症哮喘”与过去难治性哮喘的定义是相似的。过去ERS和ATS都单独发表过难治性哮喘的指南或共识文件。但它们各自使用的名词都不同。这次ERS和ATS共同采用“重症哮喘”的术语。虽然重症哮喘与难治性哮喘从字面上看有所差异。前者侧重疾病的严重程度；后者则反映了治疗的难度。新的ERS/ATS定义明确指出，重症哮喘是具有难治（refractory）特性的患者。所以，ERS/ATS的重症哮喘定义既反映了哮喘病情的严重性，也包含了难治的特征。

我国在2010年由中华医学会呼吸分会哮喘学组组织撰写了“难治性哮喘诊断与处理专家共识”，共识中的难治性哮喘定义为：①符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准；②按照我国哮喘防治指南规范治疗和管理6个月以上；③排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；④采用第4级治疗方案，即2种或2种以上控制性药物尚不能达到理想控制。符合以上4条标准的患者可诊断为难治性哮喘。

我国专家共识的定义侧重于哮喘的“难治性”。共识中对“理想控制”没有给出明确的定义。ERS/ATS的定义对哮喘“未控制”给予了明确的标准，便于临床应用和操作。ERS/ATS联合发表重症哮喘的防治指南具有十分重要的意义。两大呼吸疾病的国际权威学术团体统一重症哮喘的定义，对今后的科学研究、学术交流、临床防治都会产生积极的推动作用。

哮喘与慢阻肺都是发病率较高的慢性气道疾病。从理论上讲，一个人完全有可能先后患两种慢性疾病。文献报道哮喘-慢阻肺重叠综合征（asthma-COPD overlap syndrome）约占慢阻肺患者的17%～19%。过去，哮喘合并慢阻肺一直有较多的争议。重叠综合征与单纯的慢阻肺、哮喘发生气道重塑（不能完全可逆的气流受限）的情况往往难以鉴别，对重叠综合征也没有严格的定义和诊断标准。

现在，把具有哮喘和慢阻肺特征的情况称为哮喘-慢阻肺重叠综合征。其定义为，哮喘的临床特征为反复发作性呼吸道症状和可逆的气道阻塞；慢阻肺则是不能完全可逆的气道阻塞。当患者的临床特征超过以上一种情况时被定义为“重叠综合征” ^［2］。

Hardin等 ^［3］比较了哮喘-慢阻肺重叠综合征与单纯慢阻肺患者的临床特征，两组患者的肺功能（FEV ₁）相似，但重叠综合征患者对支气管舒张剂的反应性更好。重叠综合征患者有更严重的疾病程度（BODE评分、SGRQ）、更多的急性加重；但肺气肿程度和气道壁增厚较轻。

过去对重叠综合征的研究甚少，几乎所有对哮喘或慢阻肺的研究都将具有重叠综合征的患者排除在研究之外。所以，目前尤其对重叠综合征的治疗缺乏有力的循证医学证据。这种状况亟待解决。

Boever等 ^［4］报道了抗IL-13单抗治疗重症哮喘的临床研究。研究对象为即使使用大剂量ICS仍有症状，ACQ＞1.5的198例患者。研究采用双盲、随机对照的方式，用抗IL-13单抗治疗12周。

终点指标ACQ-7、FEV ₁、急性加重均没有获得有临床意义的改善。而且，生物学指标，血清IL-13、IgE水平、外周血嗜酸性粒细胞计数均没有显著改善。

Boever等的研究与过去类似的研究报道不一致，其原因可能是多方面的。治疗后不仅临床指标没有改善，而且生物学标志物也没有改善，包括血清IL-13水平都没有显著降低。提示治疗的剂量和疗程都存在问题。同时，选择什么样的患者，寻找对治疗有重要意义的生物学标志物指导治疗有重要意义。

Wenzel等 ^［5］在新英格兰医学杂志发表了IL-4Rα亚基的单抗Dupilumab治疗重症哮喘的研究报道。该研究所选择的对象是104例中重度哮喘伴有嗜酸性粒细胞增多的患者。试验采用随机、安慰剂对照的方法。在试验第4周停用LABA，第6～9周逐渐减少和停用ICS。研究时间为12周。主要终点：哮喘急性加重；次要终点：哮喘控制、生物学标志物。结果显示，Dupilumab组和安慰剂组的加重率分别为6%和44%（OR 0.08；95%CI 0.02～0.28； P＜0.001）。结论：Dupilumab治疗可以显著减少哮喘急性加重，并改善肺功能、哮喘症状以及FENO、IL-4等生物标志物水平。

哮喘是一种有许多前炎症细胞因子和炎症介质参与的慢性气道炎症性疾病，而且具有明显的异质性。近年有多种靶向治疗的生物制剂进入临床Ⅱ/Ⅲ期或临床前研究。但多数生物制剂的临床疗效不太理想。以上Boever等的研究就是范例，由于生物制剂大多是针对性很强的靶向药物。所以，选择适当的患者是这类药物成功的关键。

抗IgE单抗是目前唯一批准上市的治疗哮喘的生物制剂。由于抗IgE单抗的治疗靶点是IgE，所以血清IgE升高是目前选择患者的关键指标。但是否还有其他参考生物标志物可以采用尚不明确。Hanania等 ^［6］研究了其他与TH2反应相关的生物标志物与治疗疗效的关系。研究入选了394例未控制的过敏性哮喘患者，按照FENO、外周血嗜酸性粒细胞计数和血清骨膜蛋白（periostin）水平的高低分为两个亚组，给予抗IgE单抗治疗48周。主要终点为哮喘加重率。研究结果：3种高水平生物标志物组的哮喘加重率显著低于相应水平低生物标志物组。FENO组：53%（95%CI 37～70； P=0.001）vs 16%（95%CI -32～46； P=0.45）；嗜酸性粒细胞计数组：32%（95%CI 11～48； P=0.005）vs 9%（95%CI-24～34； P=0.54）；血清骨膜蛋白组：30%（95%CI -2～51； P=0.07）vs 3%（95%CI -43～32； P=0.94）。该研究的结果给抗IgE单抗的临床应用提供了更多的依据，同时也说明生物标志物是靶向治疗药物选择的关键参考指标。

过去，一直认为在哮喘治疗中抗胆碱能药物不如β ₂受体激动剂有效。但近年的一些研究逐步改变了过去的看法。2010年，Peters等 ^［7］在新英格兰杂志上发表了研究论文，结论是ICS联合长效抗胆碱能药物（LAMA）与ICS联合LABA可以获得相似的临床疗效。以后LAMA用于哮喘的研究报道越来越多。

新近，Befekadu等 ^［8］对LAMA在哮喘治疗中的作用做了Meta分析。分析纳入了符合入选标准的5项随机对照研究，2项开放、非对照研究报道。结论：对即使在使用ICS或ICS+LABA患者加上LAMA，患者仍可以获益。没有明显的安全性问题。研究结果提示LAMA联合ICS及LABA的三联治疗可以进一步改善重症哮喘的临床控制。此外，有研究表明，LAMA联合ICS也可以改善哮喘合并慢阻肺的肺功能和临床症状 ^［9］。

个体化治疗是当今医学发展的重要方向之一。不同β受体的基因型对哮喘的治疗是否存在差异是令人感兴趣的问题。Konno等 ^［10］研究了不同β受体基因型（Arg/Arg vs Gly/Gly）对沙美特罗或孟鲁司特治疗的反应性。研究共80例轻中度哮喘患者入选，按Arg/Arg和Gly/Gly表型分组，给予沙美特罗或孟鲁司特治疗16周。主要终点指标：PEF。结果表明，Gly16Arg不影响对沙美特罗或孟鲁司特的治疗反应。

哮喘妊娠期间的治疗安全性一直是关注的热点之一。一般来讲，由于伦理学的原因，妊娠妇女不能被纳入前瞻性药物临床试验。对妊娠哮喘妇女治疗的安全性研究大多来自回顾性的资料分析。妊娠妇女使用哮喘药物最大的担心是婴儿的畸形。Vasilakis-Scaramozza等 ^［11］利用英国全科医师研究数据库的资料，采用回顾性队列分析方法，对比研究了妊娠初期使用哮喘药物（SABA、LABA、ICS、OCS）和没有使用药物的妇女其生产婴儿的先天畸形的发生率。结果：使用和没有使用哮喘药物的妊娠妇女所产婴儿畸形率分别为27.8/1000（95%CI 25.4～30.6）和31.3/1000（95%CI 27.7～35.5），相对风险为（RR）1.1（95%CI 1.0～1.3）。结论：没有发现妊娠初期使用哮喘药物有增加出生婴儿先天畸形的风险。

由于是回顾性分析资料，妊娠妇女使用药物的剂量和时间等资料都不太完整。Blais等 ^［12］采用队列研究方法，比较了加拿大1990～2002年期间13 280例哮喘妊娠妇女使用大剂量与中小剂量（大于或小于1000μg丙酸倍氯米松或相当剂量）ICS与出生婴儿畸形的关系。结果：1257例（9.5%）婴儿发生先天畸形，其中782例（5.9%）有重要畸形。154例使用大剂量ICS哮喘妊娠妇女的畸形发生率显著高于4392例使用中小剂量ICS者，校正后的RO风险率为1.63（95%CI 1.02～2.60）。而使用中小剂量ICS的妇女的婴儿畸形率与妊娠前3个月没有使用ICS妊娠妇女组（ n=8734）比较无显著差异。本研究表明，妊娠最初3个月使用中小剂量ICS不会增加婴儿畸形的风险，但使用大剂量ICS致畸风险会有所增加。所以，妊娠妇女，尤其是妊娠初期使用大剂量ICS的妊娠妇女对婴儿的安全性问题值得密切关注。

过去的研究表明，哮喘未控制状态的妊娠妇女会对胎儿的发育有一定影响，早产以及生产低体重儿、足月小样儿的几率明显升高。但使用哮喘控制药物是否有影响仍不确定。Cossette等 ^［13］研究了哮喘妇女在妊娠期间使用哮喘控制药物ICS+LABA对出生婴儿的影响。资料来自加拿大魁北克地区1998～2008年期间登记的数据。采用回顾性队列研究方法，研究对象包括7376例孕妇，其中8.8%使用LABA，56.9%使用ICS。所有使用LABA者均同时使用ICS。结果：低出生体重儿、早产和足月小样儿（SGA）的发生率分别为7.7%、9.5%和13.5%。没有发现使用LABA可能增加LBW（OR 0.81；95%CI 0.58～1.12）、PB（OR 0.84；95%CI 0.61～1.15）、SGA（OR 0.92；95%CI 0.70～1.20）的风险。平均使用ICS的剂量为氟替卡松＞125μg/d。结论：使用LABA联合中小剂量ICS不增加围生期婴儿健康问题（perinatal outcomes）的发生率。

此外，Cossette等 ^［14］还研究了加拿大魁北克地区哮喘妇女在妊娠期间使用不同ICS和LABA对婴儿出生质量的影响。研究分析了沙美特罗vs福莫特罗；氟替卡松vs布地奈德对婴儿围生期指标的影响。结果：385例使用沙美特罗、162例使用福莫特罗，两组之间的指标比较均无显著差异，主要指标是婴儿出生的低体重率（LBW），OR为0.91（95%CI 0.44～1.88），早产儿（PB）OR为1.11（95%CI 0.56～2.23），足月小样儿（SGA）OR为1.16（95%CI 0.67～2.02）。3190例使用氟替卡松、608例使用布地奈德，两组之间比较的数据为，LBW OR为1.08（95%CI 0.76～1.52）；PB OR为1.07 95%CI 0.78～1.49），SGA OR为1.10（95%CI 0.85～1.44）。从文章的结果可以看出，以上两种不同LABA与ICS对围生期安全性的影响没有显著差异。但文章没有比较对胎儿致畸的影响是否有不同。

哮喘是具有遗产倾向的疾病。但哮喘妊娠妇女使用激素治疗是否对下一代哮喘的发病有影响并不清楚，Byrjalsen等 ^［15］对此进行了长时间的研究和观察。研究丹麦1996～2009年母亲使用激素对儿童哮喘发病的影响。结果：877 778例儿童被纳入研究，其中3.6%的母亲曾使用全身激素（ n=5327）或ICS（ n=24 436）。在随访的10年内有105 677例儿童发展为哮喘，其中18.4%的母亲曾使用激素、13.5%没有使用激素，使用全身激素的HR为1.54（95%CI 1.45～1.65）、使用ICS的HR为1.45（95%CI 1.40～1.50），校正后OR为1.11（95%CI 0.98～1.25）。结论认为，基于人群的资料研究（population-based data）表明，妊娠期使用激素与出生幼儿患哮喘风险之间没有明显的因果关系。

妊娠妇女使用非大剂量的ICS或联合LABA等哮喘控制药物总体对婴儿是安全的。相反，控制不良的中重度哮喘、反复哮喘加重则是发生婴儿低出生体重等不良健康事件的危险因素。如果妇女妊娠期间哮喘加重，口服激素还有轻微增加兔唇畸形的风险。所以，妊娠哮喘妇女通过治疗控制哮喘，不仅改善其本身的症状及生活质量，而且对胎儿发育也有益 ^［16］。

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