全球哮喘防治创议（GINA）既往将哮喘定义为一种“多种细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病”，慢性炎症导致气流受限及气道高反应性，基于此制订了以哮喘控制为目标的分级治疗管理（吸入性糖皮质激素及支气管舒张剂为基础）策略。多年以来在取得巨大临床疗效的同时，也发现仍有相当比例的患者即使严格遵循指南推荐的治疗仍难以达到完全或良好控制。疗效的差异促使临床分析其内在原因。研究发现，基于单一的临床诊断标准诊断的“哮喘”患者中，其外在的临床特征与内在的病理基础等多方面均存在明显的异质性。由于这种异质性，将哮喘定义为一种疾病还是具有相似临床表现的一种综合征目前仍有争论。近年来学者们越来越强调区分不同的哮喘亚型并研究其相应的发病机制，以期采用更有针对性的治疗，从而达到更好的疗效。目前，对哮喘的异质性的描述比较常用的名称是“表型”（phenotypes）。所谓表型是指生物体的可观察特征，是对能将生物体分成不同独立类群的一系列共性的描述用语。学者们从不同的角度对哮喘的表型进行了归纳与总结，以期根据哮喘表型探索针对性更强的个体化治疗。因此，最新推出的GINA 2014版更新中，已将哮喘的定义进行了变更，明确指出，“哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征。”并对哮喘表型进行了总结和归纳。本文通过对哮喘表型的研究进行梳理，以期呈现哮喘的异质性及个体化治疗的前景。

哮喘的异质性表现非常复杂，在发病年龄、性别、病因、诱发因素、临床表现、病理基础（气道炎症类型及免疫机制）、对治疗的反应等方面均有较多差异。学者们从不同的角度提出了多种哮喘表型，但是目前尚无统一的标准，最佳的表型分类方法目前尚未取得共识。

早在1947年Rackemann就将哮喘分为外源性哮喘和内源性哮喘 ^［1］，成为哮喘表型的传统分类。外源性哮喘又称为过敏性哮喘，是指由明确的外源性变应原所诱发的哮喘。单纯性的外源性哮喘患者大多有特应性体质或家族过敏史，患者常常患有过敏性鼻炎、湿疹、荨麻疹等过敏性疾病，多从儿童时开始发病，发作与接触过敏原，如花粉、霉菌、化学物质、某些食物等有关，呈季节性发作或常年发病季节性加重。检查会发现血液中IgE抗体增高，用糖皮质激素治疗效果较好。内源性哮喘是指没有明确变应原诱发的哮喘，所以又称为非过敏性哮喘。内源性哮喘的个人及家庭过敏史不如外源性哮喘明显，也没有明显季节发病性。患者多于成年以后发病，临床症状更重，气流阻塞更明显，对糖皮质激素的治疗效果亦不如外源性哮喘 ^［2］。根据诱发因素的不同，内源性哮喘又可细分为较多亚型，如月经性哮喘、妊娠性哮喘、阿司匹林性哮喘等。

不同年龄的哮喘人群常具有明显不同的临床特征，根据年龄分类有利于临床对特殊哮喘人群给予特别的关注与差异化治疗。常见的分类有儿童哮喘（childhood asthma）、成人时期发病的哮喘与老年人哮喘。

既往认为儿童时发病的哮喘多属于外源性哮喘或特应性哮喘，但Tucson儿童呼吸病研究 ^［3］发现，儿童哮喘仍呈现明显的异质性，根据喘息症状的差异，又可分为3个亚型：婴儿短暂的喘息、非特应性喘息与特应性喘息/哮喘。婴儿短暂的喘息多在3岁以后就逐渐好转，不再喘息，婴儿无哮喘的家族史和特应性指标的升高，但常伴有出生时的肺功能受损。学龄前儿童的非特应性喘息指超过3岁后继续喘息的儿童，常有呼吸道病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染病史，其中40%是非特应性。持续特应性喘息/哮喘儿童症状可持续到10岁，患儿血清IgE水平高，伴气道反应性升高和肺功能降低。

成人时期发病的哮喘通常指40岁以后发病的哮喘，老年人哮喘通常指年龄＞65岁的哮喘。两者在概念上有重叠，又有明显的区别。其中老年人哮喘根据发病时期又可分为晚发性哮喘（late-onset asthma，LOA）与长期存在的哮喘（long-standing asthma，LSA）两个亚型，LOA指中年后发病的哮喘，同AOA一致；LSA指儿童期发病且持续存在的哮喘，与儿童哮喘有密切联系。LOA与儿童时期发病的哮喘有明显的不同，其发病危险因素常不太明确，常常缺乏家族史、特应性和遗传等因素的证据。研究显示，女性老年哮喘患者的住院率可达男性的2倍 ^［4］。老年人哮喘近年来越来越引起临床重视，欧洲呼吸病学会曾发专论讨论此表型哮喘 ^［5］，因为这个特殊哮喘人群常常存在明显的诊断低估与治疗不足，具有更高的病死率 ^［6］。

全球哮喘防治创议（Global INitiative for Asthma，GINA）提倡根据哮喘的病情严重程度与控制水平给予分级治疗。对于经过第4级治疗（吸入糖皮质激素≤1000μg/d和应用长效β受体激动剂或茶碱药物联合治疗）哮喘症状仍然持续存在或继续恶化；或哮喘呈暴发性发作，发作后短时间内进入危重状态者称为重症哮喘（severe asthma），既往称之为哮喘持续状态（status asthmatics）。提出重症哮喘表型的意义在于这部分患者病死率高，社会经济负担重 ^［7］，亟须重视研究。

重症哮喘作为哮喘的一类亚组，同样具有明显的异质性，又可根据不同的临床病理特征进一步分型。①致死性哮喘，尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。②脆性哮喘（Brittle asthma）Ⅰ型与Ⅱ型：Ⅰ型的特征为尽管给予大剂量的ICS治疗，仍然存在很大的PEF变异率（＞40%）。以15～55岁的女性患者多见，常有皮肤针刺试验阳性以及食物过敏。Ⅱ型的特点是在哮喘控制较好的情况下，没有明显先兆地突然发作、迅速进展危及生命。Ⅰ型脆性哮喘的治疗需要给予大剂量的吸入激素或口服激素和支气管舒张剂，甚至是皮下注射肾上腺素。Ⅱ型脆性哮喘需特别注意辨明并避免接触可能诱发哮喘加重的触发因素和变应原。③激素抵抗性哮喘：定义为基础FEV ₁在70%～80%预计值以下，使用泼尼松≥40mg/d治疗2周后，FEV ₁较治疗前改善＜15%。这类患者常常存在持续的气道阻塞，气道阻塞可逆性差，对激素治疗表现出不同程度的抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。这类激素相对抵抗性哮喘也被称为激素依赖性哮喘。

GINA将哮喘定义为多种细胞及细胞组分参与的气道慢性炎症，根据气道炎症浸润细胞比例的差异可分为嗜酸性粒细胞表型、非嗜酸性粒细胞表型和（或）中性粒细胞性表型、少/寡细胞表型。通常嗜酸性粒细胞性炎症对激素治疗反应良好，中性粒细胞性炎症对激素治疗反应较差。研究发现，嗜酸性粒细胞表型多见于传统的外源性哮喘或过敏性哮喘，而重症哮喘的支气管黏膜的中性粒细胞的浸润明显高于轻度哮喘 ^［8］。但持续重度嗜酸性粒细胞炎症亦可见于激素抵抗或激素依赖性重症哮喘 ^［9，10］。此外，职业性哮喘也有明显的中性粒细胞增多。非嗜酸性粒细胞性气道炎症多见于轻中度哮喘。中性粒细胞性炎症与哮喘发病的关系仍不完全清楚，多见于吸烟或经糖皮质激素治疗后的患者，还需要更多的研究来阐明。

哮喘发病的重要基础是辅助性T细胞（T helper cell，Th）的两种亚型Th1和Th2细胞组成的比例及功能失衡。Th1细胞主要分泌IL-4、IL-3、IL-13等炎性细胞因子，Th2细胞主要分泌γ干扰素等细胞因子。两者功能互相拮抗。既往认为，哮喘患者Th2细胞应答增强并促进嗜酸性粒细胞向气道浸润是产生哮喘气道炎症的关键驱动因素，但学者们通过对哮喘患者气道上皮细胞、活检组织及支气管肺泡灌洗液的基因检测分析发现，哮喘患者可分为Th2高基因表达组及Th2低基因表达组 ^［11］，临床试验显示Th2高基因表达组对ICS的疗效更佳，治疗8周后FEV ₁明显改善，而Th2低基因表达组则相反。因此基于免疫分子病理机制的异质性可将哮喘分为Th2表型及非/低Th2表型。Th2表型哮喘患者常见于过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞表型哮喘、儿童哮喘或早发性哮喘，而非/低Th2表型常见于非过敏性哮喘、重症哮喘、中性粒细胞表型哮喘或少/寡细胞表型哮喘。近年来还发现一些新的T细胞亚群在哮喘发病中发挥重要作用，如Th17、Th、Th22、γδT细胞、CD8 T细胞等 ^［12］，这些T细胞表型的意义尚需进一步研究。

由于哮喘异质性的复杂性，仍有多种从不同角度定义的哮喘表型，如咳嗽变异型哮喘与典型哮喘、气道阻塞固定型哮喘、肥胖诱发哮喘等。肥胖相关表型哮喘多见于女性，其发病可能为非Th2相关机制。另有学者尝试综合患者临床特征、肺功能及气道炎症标志物等多种变量，采用多重回归、集束分析等统计方法进行分析，提出了更新的哮喘表型，如Moore等 ^［13］发现，可根据发病年龄、性别、体重、肺功能、急性加重频率等临床特征将重症哮喘患者分为5类，这又充分说明了重症哮喘的异质性，但与个体化治疗的相关性尚不明确。Wenzel等 ^［14］将临床特征与发病机制相结合，提出了5个表型，分别为早发特应性哮喘、晚发嗜酸性粒细胞性哮喘、运动诱发性哮喘、肥胖相关性哮喘、中性粒细胞性哮喘，这种表型分类与治疗反应性相关性更佳，更有助于指导个体化治疗，值得临床重视。

必须指出哮喘表型的复杂性。哮喘的异质性可能因人而异，甚至因时而异。同一哮喘患者在不同时期可能受多种共病和环境因素的影响，从而改变其哮喘表型特征，如吸烟、不同时期激素分泌水平、肥胖和其他因素均可影响哮喘的免疫炎症过程，并改变患者的病理生理表现。研究发现，吸烟可能增强中性粒细胞炎症和氧化应激反应，而吸烟哮喘患者又因可能合并慢阻肺成为哮喘-慢阻肺重叠综合征的一个单独表型。女性患者在月经初潮、妊娠、绝经期等不同时期体内Th2反应强度均可明显波动，妊娠期可以加重或改善哮喘，而月经前哮喘易于急性加重。合并病毒和细菌感染均对哮喘有重要影响，感染常是TH2相关哮喘急性加重的重要诱因。因此，哮喘的异质性是极为复杂的，哮喘表型研究仍任重而道远。

对哮喘患者分型的意义在于给予患者更有针对性的个体化治疗，尤其是对于治疗难度较大的中重症哮喘患者。在此需首先强调的是GINA提出的基于哮喘控制目标的一系列管理、监测、评估和治疗策略仍适用于所有哮喘患者。GINA指出，评估是哮喘治疗的基础，每个患者都需要评估其现有治疗方案、依从性及哮喘控制水平。根据GINA的要求，需要根据哮喘控制情况升降级治疗，这本身就是一种个体化治疗。

内在发病机制往往决定着患者对不同治疗的反应性，而外在临床特征则是临床区别患者的主要依据。因此基于表型的个体化治疗首先需要熟知不同表型对不同治疗方法的反应性。一般认为，Th2表型及嗜酸性粒细胞性哮喘表型对糖皮质激素治疗常敏感，而非Th2表型及中性粒细胞表型则常无反应。幼年发病、特应性体质、血嗜酸性粒细胞计数增高（＞3%）及呼出气NO增高（＞25ppb）常提示Th2表型及嗜酸性粒细胞性哮喘表型，对糖皮质激素的反应性佳。重症哮喘患者在排除了依从性不佳、吸入技巧掌握不到位等影响因素后，经ICS或ICS+LABA足够剂量与疗程治疗仍控制不佳，常提示非Th2表型或中性粒细胞表型，可予白三烯受体调节剂。有研究发现，大环内酯类药物对激素控制不佳的哮喘患者有治疗效果 ^［15］，一项临床试验发现对于非嗜酸性粒细胞性难治性哮喘用克拉霉素（500mg bid）治疗8周，诱导痰IL-8和中性粒细胞显著降低，AQLQ显著改善 ^［16］。对于肥胖的哮喘患者，减肥常有明显获益 ^［17］。临床试验显示，血IgE水平增高且哮喘控制不佳的重度外源性哮喘患者使用抗IgE单克隆抗体（omalizumab）治疗有效。但近年来发现抗IgE单克隆抗体对内源性哮喘（非过敏性哮喘）亦显示出很好的疗效 ^{［18，19］}，具体机制仍不清楚。中性粒细胞及肥大细胞增多更多见于重症哮喘患者 ^{［20，21］}，嗜酸性粒细胞于变应性哮喘多见，但其浸润程度与哮喘的严重程度亦明显相关 ^{［22，23］}。Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-9、IL-13增多常见于嗜酸性粒细胞增多的炎症，针对Th2细胞因子的靶点治疗临床试验结果尚有矛盾之处，有研究显示使用IL-4、IL-13的单克隆抗体阻断Th2细胞分泌的细胞因子不能有效改善哮喘症状，对轻中度哮喘未显出明显获益，但在持续嗜酸性粒细胞性重症哮喘患者则可能有更好的疗效 ^{［24，25］}。

综上可见，不同哮喘表型分类针对不同治疗的反应性不一，临床对于哮喘患者需要详细了解发病年龄、是否具有特应性、体重、诱发因素、既往治疗史等多种信息，通过临床特征推测患者主要的炎症或免疫表型是预测患者治疗反应性的关键。如何将治疗反应性与基于患者的外在临床特征和内在发病机制等不同角度进行的表型分类有机结合，探索出适用于临床的表型诊治策略非常必要。Wenzel等 ^［14］提出的表型分类与治疗具有一定的相关性，值得推荐（表22-1）。

总之，哮喘表型的定义、分类及其对应的发病机制仍有相当多的问题有待研究，基于表型的个体化治疗有助于哮喘患者得到更有针对性的治疗，使更多的患者，尤其是控制不佳的重症哮喘或难治性哮喘患者得到良好的临床控制，但目前尚需更多研究。

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