咳嗽是人们对某些刺激物作用于气道而产生的一种防御行为。当上呼吸道受到刺激时，机体往往产生一种不愉快的感觉，使得人们有了产生咳嗽的冲动，通过咳嗽反射，维持气道的通畅，减少了刺激物对气道造成的伤害，即人们常提的生理性咳嗽。当人体受到病毒感染、环境污染物与化学刺激，或气道出现炎症，包括各种原因引起的氧化应激等以及过敏反应等，可使咳嗽反射弧（中枢与周围神经系统）受到影响而使咳嗽反射活动发生改变，即表现为神经病变，导致咳嗽敏感性增高，形成慢性咳嗽，这也就是病理性咳嗽。慢性咳嗽的发病机制受多种因素影响，涉及复杂的神经网络调节机制，神经系统对咳嗽的整合调控作用目前正成为探索治疗咳嗽、开发相应药物的研究热点。

咳嗽是一种受调控的呼吸运动，免疫组化研究已证实，延髓、脑桥、中脑，包括小脑的神经元相互作用形成活跃的神经网络。该网络不但可产生和调控呼吸运动，而且也参与了反射性咳嗽的产生机制。目前已证实该网络对于形成气道内刺激物引起反射性咳嗽具有重要的调节作用。

有研究认为气道内咳嗽感受器以及其产生的咳嗽信号到达脑内孤束核，终止于孤束核内的二级神经元。在正常呼吸时处于静息状态。外周感受器兴奋时，当咳嗽信息传入中枢，可引起脑干神经元出现紧张性活动，表现如孤束核中一些细胞兴奋活化而另一部分细胞抑制，其活动状态反映了气道刺激的强度及持续时间，孤束核内神经细胞的不同反应，也表明孤束核中咳嗽传入信号以及信号向其他脑区的传递过程是由活动着的神经细胞构成的复杂的网络。

在一些关于咳嗽门控机制的实验研究中，试图寻找咳嗽反射中枢相关解剖学位置。在去大脑猫的研究中，刺激延髓背内侧孤束核位置可以引起咳嗽反射，该部位主要位于闩平面上下，并且通过神经电生理的研究测量咳嗽发生不同时相时各部位神经元的膜电位后发现，有神经元在吸气相和呼气相膜电位都去极化，其吸气相去极化与膈神经的冲动增多相一致，而其呼吸相去极化与髂腹下神经冲动增多相一致，所以该位置的神经元可能就是咳嗽门控机制的重要组成部分，即该部位可能参与咳嗽的产生，其他的神经元可能与咳嗽的调控有关 ^［1］。

调控反射性咳嗽的脑干神经网络 ^［2］，咳嗽是包含三时相的输出动作，是一非通气功能的气道反射。这种反射是由呼吸中枢模式发生器进行重构而产生的。这种重构涉及脑内某些神经核团的功能与所在的部位。重构后的呼吸模式发生器包括了一些有起搏特征的神经元以及可能有两个独立且协调的节律发生器。它们通过相互作用形成网络产生节律。

延髓的孤束核接受来自外周咳嗽感受器的传入冲动，经其中的二级神经元换元后，咳嗽传入信息进入反射性咳嗽调节的神经网络核心区域：前包氏复合体与腹侧呼吸组，包氏复合体是产生呼吸节律的相关区域。有研究者认为其内含有自律性的起搏细胞，已证实该脑区与咳嗽的产生有关。信息经包氏复合体与腹侧呼吸组上传至脑桥臂旁内侧核。观察虚拟咳嗽时，脑区内吸气神经元与呼气神经元的放电活动却有改变，有增强或者减弱，而调控其活动变化就是包氏复合体与腹侧呼吸组，其与脑内其他神经元相互联系产生复杂的神经元活动性改变，其纤维可投射至中脑导水管，这可能与脑干调节网络的咳嗽信息投射至高位中枢，如皮质及皮质下中枢部位有关。

小脑对咳嗽反射也有调控作用，小脑的核团功能变化会影响到刺激气道产生的咳嗽频率，可降低腹壁运动神经的放电频率，使咳嗽次数减少。小脑深部神经核团放电频率可由来自于肺牵张感受器与包氏复合体-腹侧呼吸组神经元的传入信号调控。小脑的传出冲动可到达包氏复合体，也可被来自于咳嗽感受器、孤束核的活动所影响，小脑对咳嗽反射的作用与相关感觉运动信息整合，以及运动的协调作用密切相关。

小脑深部核团也有纤维联系延髓腹侧呼吸组，以及丘脑、运动辅助区，可将调节自发咳嗽的高级咳嗽回路调节区与反射性咳嗽网络相联系。反射性咳嗽脑干调节网络内神经元经由复杂的突触联系，形成细胞与细胞之间紧张性活动的功能状态，将感觉传入信息与运动传出冲动相结合，最终传出冲动经由延髓发出的膈神经等到达膈肌、腹肌呼吸肌，产生咳嗽呼吸运动。

中缝核尾侧一些神经元与包氏复合体-腹侧呼吸组相互作用，传输转换感觉信号，影响、调控呼吸活动，其对咳嗽反射的作用十分重要。中缝核可整合外周的感觉传入信息，调控传出神经冲动至脑干运动核群以及自主神经系统。

至于脑干内孤束核群、包氏复合体-腹侧呼吸组、中缝核群、脑桥呼吸组及小脑，这些脑干神经网络中重要核团相互联系的通路及递质活动目前研究比较少，还有待进一步研究。

目前有关研究慢性咳嗽发生的机制中，越来越多的研究机制集中于咳嗽敏感性增高对慢性咳嗽的影响，但有关如何提高咳嗽敏感性机制的报道极少。有研究发现，在比较哮喘性咳嗽与非哮喘性咳嗽（鼻后滴漏、胃食管反流等）患者的咳嗽敏感性，发现非哮喘性咳嗽患者的咳嗽敏感性高于哮喘组与对照组。在非哮喘性咳嗽组患者较哮喘性咳嗽组患者有非常显著的气道重构，分析表明这些患者气道杯状细胞显著增生与上皮细胞脱落和咳嗽敏感性增高明显相关，提示由于气道炎症改变导致气道组织结构重构可能与咳嗽敏感性增高有密切关系。各种病因导致的慢性咳嗽其共有的病理基础是呼吸道出现P物质、神经激肽等物质表达增加引起的神经源性炎症，进而引起咳嗽敏感性增高。在外周气道出现神经源性炎症介质增多时，脑内也出现相应的神经激肽表达增多，故有人亦提出中枢神经源性炎症。实验发现，在急性脑缺血大鼠脑内P物质突触前蛋白25表达增加，腹腔给予肉毒杆菌毒素A可使脑内神经源性炎症受到抑制，P物质与突触前25蛋白表达减少 ^［3］。存在于气道C纤维末梢的TRPV1 可接受多种物理与化学刺激，加强C纤维的输入信号。在长期的慢性咳嗽患者群中，气道神经与平滑肌TRPV1的表达数目增加，并且增加数目与气道对辣椒素的敏感性相关，提示TRPV1与咳嗽敏感性增高有密切联系。此外，在受迷走神经支配的气道、小肠、结肠、心脏、平滑肌等气管的感觉神经中，还可表达TRPA1，其与哮喘、慢性咳嗽、慢阻肺等呼吸系统疾病有关，它往往与TRPV1共表达于许多神经元，引起炎症反应加强。有关咳嗽敏感性增高的机制不清，目前研究热点多集中于气道的炎症改变和重塑引起的咳嗽感受器数目的增加，传入神经的兴奋性由于受到化学介质的活化而增高，从而导致咳嗽敏感性增高，但作为对气道内刺激发生反应的咳嗽反射中枢在咳嗽敏感性增高的机制有怎样的作用呢？

在关于咳嗽敏感性增高的研究 ^［4］中，通过立体定位向豚鼠孤束核相关核团微量注射谷氨酸受体拮抗剂来研究咳嗽反射的特异性调控，发现能显著抑制柠檬酸刺激引起的咳嗽，说明在孤束核的很多核团里都存在咳嗽感受器的终末纤维。但在有一位置，即闩上0.8mm，闩旁0.8mm的部位，即使注射浓度降低时，仍可以抑制咳嗽，而在该区域2mm范围内，即邻近部位微量注射拮抗剂则无法消除柠檬酸刺激气道引起的反射性咳嗽，表明此位点对咳嗽调控有特异性作用。这种微量注射同时可以阻断机械刺激和电刺激气管黏膜引起的咳嗽。但对普通的呼吸节律无影响。

在对气道传入神经以及感受器的研究中 ^［5］发现，在麻醉的豚鼠中，辣椒素不能引起咳嗽，但是辣椒素的存在可以显著降低电刺激引起咳嗽的阈值。另外，尽管能引起咳嗽的刺激电压减小，缓激肽和辣椒素还增加电刺激引起咳嗽时的呼气压力峰值（咳嗽幅度增大）。这种作用不会是由于外周的咳嗽感受器的敏感化。所以这种增敏作用可能是依靠中枢咳嗽感受器和痛觉感受器的相互作用。

在孤束核连接亚核微量注射辣椒素和辣椒素溶液都不引起咳嗽，辣椒素溶液可以在一段时间内增加呼吸节律，显著降低引起咳嗽的刺激强度，但在中枢其他位置注射相同剂量辣椒素不具有类似作用，孤束核边缘微量注射好像也有降低电刺激咳嗽阈值的作用。

在连接亚核微量注射外源性P物质以模拟辣椒素对咳嗽的作用，呈现剂量依赖性地降低电刺激阈值，而对呼吸节律和行为却没有影响，脑室内注射拮抗剂仍然不能阻断气管黏膜电刺激引起的咳嗽，但是却能阻断辣椒素引起的电刺激咳嗽敏感性增高。微量注射非选择性神经肽受体拮抗剂到连接亚核不会阻断电刺激引起的咳嗽，也不会阻断气管辣椒素引起的咳嗽敏感性增高。雾化的缓激肽进入下呼吸道增强气管引起的咳嗽反射。缓激肽和辣椒素是对痛觉感受器有特异性而对咳嗽感受器没有特异性。综合现有的实验，可以说明传入神经分支在中枢相互作用并且协同调控咳嗽。

痛觉感受器激活引起咳嗽反射是通过中枢相关核团的相互作用而实现的。但确实，咳嗽感受器的中枢神经端和C纤维的中枢神经端部位目前尚不清楚。但是最可能的部位就是孤束核，在其内部是各种传入神经的相互作用。微量注射辣椒素到孤束核中的核团可以使咳嗽敏感性增高，而对其他部位注射辣椒素则没有明显变化。而且只有在连接亚核位置注射辣椒素才能模拟外周施加辣椒素和缓激肽对呼吸的作用。连接亚核聚集了痛觉神经和机械感受器的神经传入。目前的研究提示连接亚核或许是中枢整个咳嗽感受器和痛觉感受器传入信号的位置。

咳嗽感受器敏化却不引起呼吸节律的改变，但食管传入神经或许也终止在这些核团中。研究发现，食管内施加辣椒素对呼吸节律没有影响，但是其后电刺激气管引起的咳嗽敏感性却增高。这或许与胃食管反流病患者表现为咳嗽有关。

目前的研究提出了咳嗽敏感性增高的可能机制，即感受器中枢位置痛觉感受器与咳嗽感受器的协同作用。作为咳嗽反射弧，外周感受器感受刺激，经迷走神经咳嗽感受器传入中枢（孤束核核团），核团中经突触传递给下级神经元，这些不同种类不同功能的神经元通过传出神经下传，进而引起咳嗽反射的产生和调控等。

通过对豚鼠气道中，支配气管、食管收缩与舒张的节前、节后神经元在解剖学、功能学上的区别与联系的实验研究，McGovern等 ^［6］证明了支配豚鼠气道收缩和舒张副交感神经节前、节后均为不同的神经元，这与其他一些内脏器官形成了对比，例如下尿道，引起其收缩与舒张的神经传导物质来源于共同的副交感神经元。通过目前的研究是否可以提出一个猜想，即位于延髓的迷走神经背核和疑核有纤维支配食管、气管，而食管、气管接收的各类刺激信息上传至孤束核，孤束核又与迷走背核和疑核有着纤维联系，最终两者核团通过信息整合进一步上传至高级中枢，高级中枢进而对外周的各种刺激，包括咳嗽等作出应答，以调控咳嗽的发生。

目前主要通过神经生物学手段来研究咳嗽感受器的神经化学表型。当前的研究主要集中于感觉传入神经、相关神经元的特性。通过采用顺行示踪技术 ^［7］，研究中枢高级脑区环路，是一种高效能的办法，在胸外气管注射示踪剂，依时间段分别可在孤束核、三叉神经脊束核、脑桥、下丘脑、丘脑底部、杏仁核、前脑皮质区域发现受示踪剂感染的神经元。迷走神经切断显著减少了迷走感觉核团中的感染神经元。在其后的时间可发现星状和上颈神经节中的受感染的交感节后神经元，然而没有证据证明在交感神经通路之中有逆行跨突触病毒活动。这些数据证明中枢神经系统中主要核团接受胸外气管的传入神经纤维，可能在气道感觉中起到重要的作用 ^［8］。

豚鼠咳嗽部分是由非辣椒素敏感的低阈值咳嗽机械感受器调控的，神经化学的研究表明咳嗽感受器可能就是结状神经节的感觉神经元 ^［9］。尽管结状神经节内的感受器是同一神经来源，但是它们的神经化学性质具有明显的不同。所有的结状神经节神经元都表达NKCCI（一种钠通道），超过90%含有vGlut2和神经丝，一半以上表达α1 ATPase、α3 ATPase或者vGlut1。P物质和CGRP表达较少，几乎没有神经元表达生长激素抑制素、钙网膜蛋白、钙结合蛋白或小清蛋白。结状神经节中大多数神经元表达nNOS，而气道壁上的咳嗽感受器不表达nNOS。目前关于气道传入神经通路的研究已有一些进展，但有关传出神经通路的研究尚少，有待进一步深入。

近年来，有关利用影像学手段来对咳嗽的研究越来越多。Farrell等 ^［10］利用功能影像学检测手段，尤其是血-氧水平依赖性功能磁共振（BOLD）检测发现，在对健康成年人的咳嗽激发试验分别用雾化吸入生理盐水，以及高低浓度的辣椒素溶液，在大脑的额下回、中央回、扣带回等区域，反应活动明显增强，表明这些区域在咳嗽调控过程中有着重要的作用。并且也证实，咳嗽的诱发并不仅仅是由脑干所介导的诱发呼吸道刺激，在其之上更有高位中枢的调控和抑制。

诱发的咳嗽是一个主动的动作，特征：一个咳嗽包括3个时相，吸气—短暂屏气—迅速呼气，它的引起由多种（多重）输入信息驱动，最后导致咳嗽的产生 ^{［11，12］}。反射性咳嗽大部分是由迷走传入冲动在脑干水平进行整合而产生 ^{［4，11，13，14］}，麻醉动物和去皮质动物在受到刺激时也会产生咳嗽，说明高位中枢并不是咳嗽反射的必要中枢。因此，受到刺激时产生的咳嗽可能是清理气道的基本机制。Mazzone等 ^［15］认为自发的咳嗽以及主动抑制咳嗽的动作存在着高位中枢调控机制，脑桥以上的脑区调控作用并不是咳嗽反射所必需的，但是高位中枢的调控可以改变延髓对咳嗽反射的调控功能 ^［12］。除了高位中枢调控咳嗽以外，目前还可以确认高级感觉中枢可以接收气道上传的信号并在气道感觉的产生过程中起到重要作用 ^［16-18］。咳嗽冲动（urge-to-cough）的感觉就是上气道存在的刺激，并且产生咳嗽意图，这种咳嗽冲动可以认为是肺内感觉机制之一，这种感觉机制是气道感觉产生的基础，也是不同情况下呼吸行为改变的基础 ^［19］。咳嗽冲动所引起的咳嗽和刺激引起的反射性咳嗽是明显不一样的，后者几乎不存在主观意识的作用。鉴于慢性咳嗽存在很大成分的主动行为，所以未来咳嗽的治疗可能以咳嗽冲动的机制为基础。

在关于健康成年人咳嗽冲动脑功能影像学实验中，将对调控咳嗽感觉运动的高位中枢（包括广泛存在于皮质和皮质下的感觉、运动、前运动中枢以及边缘系统）区分为“感觉”“感知”“运动”等模块。感觉模块接受来自气道的上传信号，并记录信号的感觉特征（感觉的强度和特征）和空间特征（刺激存在的位置）。研究显示，初级躯体感觉皮质和前脑岛在感觉特征中起到重要作用。后顶叶皮质和背外侧前额皮质对空间特征的记录具有重要特征 ^［14］。另外，人所感受到的刺激强度不仅仅取决于气道刺激的本身强度，也受个人的情绪、注意力等的影响。可将功能活动不同的脑区区分为活动水平与刺激强度相关的脑区以及活动性与个体感觉相关的脑区 ^［14］。Mazzone等认为这就是感觉识别区的网络调节，一部分脑区负责记录刺激的强度，而另外一部分将刺激与脑其他高级功能结合，从而产生人们能感觉到的咳嗽冲动。咳嗽冲动的产生也需要眶额皮质、扣带回皮质和其他边缘系统（感知模块）的参与，这些与形成人体对刺激物的感觉具有重要的作用 ^{［20，21］}。实际上患有哮喘或慢性咳嗽等慢性呼吸系统疾病的患者都有不同程度的情绪异常，包括焦虑等，这可能与脑内感觉模块和感知模块共同作用有关 ^［22-25］。另外，Mazzone也强调现在发现的与气道刺激感知有关的脑区与其他内脏感觉的脑区相似，所以推测不同感觉的产生是因为这些脑区在不同外周刺激下，功能大、功能发生的先后顺序不同或者有别的不同的核团参与 ^{［14，26-29］}。自发咳嗽与感觉运动皮质、辅助运动区和小脑的活动有关。后岛叶和后扣带回的活动性可以区分自发咳嗽和刺激引起的反射性咳嗽。在辣椒素引起的反射性咳嗽中，上述脑区活动水平增高，说明反射性咳嗽时脑活动增强不仅仅是气道刺激和自发咳嗽引起的脑活动的叠加。自发咳嗽与反射性咳嗽的不同还存在于脑干水平。反射性咳嗽时延髓神经元活动水平增高，而在自发咳嗽发生时较少有脑干神经元参与 ^［12］。这证明了皮质脊髓束可能与自发咳嗽有关，而并非是皮质至延髓传递信号的神经通路 ^［30］。受到刺激而抑制咳嗽的产生时，产生了独特的脑功能活动模式，活动区域包括前脑岛、辅助运动区和右侧额下回。右侧额下回以及前辅助运动区、前额皮质、基底神经核组成了抑制咳嗽的脑功能活动网络 ^{［31，32］}。目前的研究结果可以说明与气道疾病有关的咳嗽确实是与脑内神经网络的异常活动有关，未来的药物研发以及治疗可能以此为基础。

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