第一节　脊柱转移性肿瘤的病因

根据国内外文献，脊柱肿瘤中原发性肿瘤仅占20%～30%，转移性肿瘤占70%～80%，全身各种癌瘤是引起脊柱转移瘤的病源，是脊柱转移瘤起始的根脉，90%以上的脊柱转移性肿瘤来源于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌等，了解其原发癌的发病原因，对于脊柱转移性肿瘤的诊断与治疗有所帮助。

一、肺癌的病因

肺癌发生骨转移的几率为30%～40%。吸烟是公认的肺癌发生最主要病因，但是在流行病学调查结果显示全世界约有15%的男性和53%的女性肺癌患者从不吸烟，尤其在亚洲表现尤为突出:韩国仅有约25%，香港有约56%的女性肺癌患者吸烟，在对不吸烟的肺癌患者进一步研究中发现，患者在染色体、癌基因、抑癌基因、DNA修复基因的突变和甲基化等方面均存在不同。在有肺癌家族病史的遗传学研究发现在常染色体6q23-25区域存在肺癌发生的高易感基因，使携带者在较低的累积暴露指数情况下具有较高的肺癌发生风险，这些相关基因的进一步识别与细化对于肺癌发生的研究有较重要的意义。基因多态性与遗传易感性的结合导致机体致癌物质的代谢酶的表达不同，使发生肺癌的风险存在差异，在韩国罹患肺癌的非吸烟妇女身上，广泛存在CYP1A1Ile462Val和MPOG-463A的基因多态性表达，被证实与其肺癌的发病具有明显关联。染色体3p杂合性缺失几乎是多数肺癌共有的染色体畸变，该区域中2个重要的修复基因hMLH1和Hmsh2的缺失，是导致发生的高危因素。此外在16p和Xp染色体上基因的异常表达差异是否与肺癌发生存在相关，也尚无定论。由于染色体异常在基因表达上的错综复杂，使其在肺癌发生的病因学上的意义尚需要更多的研究。此外，雌激素受体高表达，DNA甲基化表达增加，抑癌基因p53突变等导致肺癌发生的遗传学因素是因何而来，目前仍需进一步研究。吸烟、氡及其衰变产物产生的α辐射，糖尿病，环境因素，职业暴露，病毒、HIV、慢性感染等在分子层面对肺癌的遗传性因素改变产生影响均在继续研究中。

二、乳腺癌的病因

由于乳腺癌的治疗水平提高，生存期延长，65%～75%的乳腺癌患者在后期都会出现骨转移，尤其以脊柱转移多见。乳腺癌的发病风险在白种女性中达到1/8，接近女性肿瘤的1/3。一些良性乳腺增生、辐射、内源性激素水平升高、肥胖、环境化合物、高脂高蛋白饮食、激素替代治疗、饮酒、拒绝哺乳、口服避孕药等情况是乳腺癌发病的高危因素。

目前已经公认的与乳腺癌有关的基因包括BRCA1、BRCA2、P53、ATM、PTEN。BRCA1和BRCA2基因突变是家族性乳腺癌发病的重要遗传因素，占所有家族遗传性乳腺癌的80%～90%，中国妇女乳腺癌患者中这两个基因的突变率达到8%～10%，具有这两个突变基因的妇女发生乳腺癌的风险高达60%～80%，为普通人群的10倍。

二英和多氯联苯为代表的化学污染物对机体的雌激素受体产生影响，干扰雌激素信号转导，诱导肿瘤发生。流行病学调查表明吸烟与饮酒使患乳腺癌的相关风险度明显增加，但二者不是乳腺癌的确切危险因素。胰岛素样生长因子-1的升高与乳腺癌的发病危险升高相关，降低胰岛素样生长因子-1水平可以降低乳腺癌发病，抗氧化剂类胡萝卜素、维生素D衍生物和类视黄醇物质都可以降低内源性雌激素水平，降低乳腺癌的发生率。

三、前列腺癌的病因

前列腺癌是男性泌尿生殖系统发病率较高的恶性肿瘤，在美国，前列腺癌已经超过肺癌，成为第一位威胁男性健康的肿瘤。亚洲的前列腺癌发病率远低于欧美，但近年来其发病率呈上升趋势，尤其在老年人群中，其发病率伴随年龄增加逐步增加。在尸检或前列腺增生切除标本的检测结果表明，大于50岁的男性人群中有15%～30%的可以发现前列腺癌，大于80岁的男性中有60%～70%的标本可以检出前列腺癌。但只有约8%的人群会发展为值得注意的疾病。与乳腺癌相似，前列腺癌是最容易发生骨转移的恶性肿瘤，其骨转移发生率可高65%～80%。尸检结果表明超过80%的前列腺癌患者会发生骨转移，其转移部位最常见的是脊柱、骨盆、肋骨和长骨近端等部位。前列腺癌的病因和其他肿瘤一样被认为是多因素共同作用的结果，有研究表明，42%的前列腺癌可以归因于遗传，其他则与环境因素有关。在分子水平的研究结果显示，80%以上的前列腺癌的发病病因与多基因相互作用有关，而非单一基因的作用，其中XRCC1、XPD、GSTM1基因多态性，PCA3基因外显子2SNPAl64C多态性，携带等位基因C的基因型，携带CYP2E1易感基因型，XRCClArg194Trp位点多态性，B-微精浆蛋白(MSMB)基因rsl010993994，T变异，染色体7q和8q24区rsl010086908、rsl6901966、rsl447295、rsl1986220和rsl010090154等位点的基因突变与前列腺癌的发病密切相关，随着研究的继续深入，会有更多的基因突变位点被发现与前列腺癌的发生相关。除了这些基因突变，基因的表达异常，染色体的异常，端粒酶的变化等共同构成前列腺癌发生的内在因素，这些内在因素与饮食、吸烟等外在环境的共同作用下产生交互作用，诱导肿瘤的发生，而饮茶则是前列腺癌的保护因素。

四、肾癌的病因

肾癌发生骨转移的几率约为25%，其病因未明，流行病学调查显示吸烟、肥胖、高血压、糖尿病、终末期肾病、放射线接触、利尿剂、饮酒、经济文化背景等是肾癌发生的危险因素，此外，一些生长因子如VEGF、PDGF等过度表达，会促进血管生成及细胞过度增殖，最终形成肾癌，抑癌基因VHL的突变被认为是与肾癌发生密切相关，VHL基因编码的蛋白质参与调控细胞生长，该基因的失活导致细胞无节制的生长、增殖和肿瘤血管生成。有60%左右的肾癌患者可查见该基因的突变。VHL基因所在的第3染色体部分缺失及c-myc和EGFR mRNA高表达，cHa-ras、c-fos、c-fms、f-raf-1表达增高等都在肾癌患者有所发现，与肾癌的发生存在相关性。

五、甲状腺癌的病因

约有60%的甲状腺癌可以发生骨转移，而且甲状腺癌自身的发病率近年来以断性电离辐射接触，碘负荷及代谢异常，职业接触多环芳烃类物质，特别是多溴联二苯醚等物质的接触增加是甲状腺癌增加的潜在因素。而世界范围内的不同种族、人群的甲状腺癌发病率不同，提示其发生同社会环境与基因遗传等相关。电离辐射是唯一确定的甲状腺癌的致病因素，而过量的摄入硝酸盐是其另一重要的致病因素。

通过分子生物学研究甲状腺癌发生的内在病理变化发现甲状腺癌是单克隆基因选择性疾病，酪氨酸激酶受体(Ret)/PTC基因重排、BRAF基因突变、RAS基因突变及PAX8/PPARγ基因重排等均可能导致甲状腺癌的发生。核辐射对酪氨酸激酶受体/ PTC基因重排可产生影响，而碘摄入过度对甲状腺滤泡上皮细胞基底膜的钠碘泵蛋白的表达产生影响，并与BRAF突变是否相关目前尚无明确研究。其他如ras基因突变，甲状腺特异性转录因子Pax8和配体基因移位产生的Pax8-PPARγ1基因重排对甲状腺癌的预警与提前检出有积极意义。