第三节　诺卡菌病

病例3　确诊NSIP 5年余，发热3个月余，皮下结节44天

【病情介绍】

患者男性，76岁，浙江人。因“确诊非特异性间质性肺炎（NSIP）5年余，发热3个月余”于2009年11月13日就诊于广州市南方医院呼吸科，收入院。

患者于2005年4月22日因“咳嗽、咳黄痰4个月，伴发热、乏力、食欲缺乏1个月”于我院呼吸科治疗。入院予阿奇霉素、左氧氟沙星抗感染治疗2周，2005年5月5日复查胸部CT提示“双下肺间质性肺炎较前（2005年4月14日）加重”。2005年5月10日转入我院胸外科，2005年5月11日于全麻下行小切口左下肺楔形切除活检术，术后病理报告：（左下肺背段）特发性间质性肺炎（IIP），符合混合型NSIP（图1-1-4）。2005年5月16日转回南方医院呼吸科，2005年5月24日开始口服泼尼松30mg/d，后于我院呼吸科定期复诊，经1年半时间规律减少泼尼松剂量至停药，期间无明显咳嗽、咳痰，无发热、乏力、食欲缺乏和气促等症状。服用泼尼松2个月余复查胸部CT示：双下肺间质性病变明显吸收好转（图1-1-5）。

2008年10月起患者出现平卧后气紧，休息5分钟后症状可缓解，夜间无憋气，无阵发性呼吸困难，无双下肢水肿，无活动后气促，无咳嗽、咳痰，无畏寒、发热等症状。2008年12月30日于我院呼吸科复查胸部CT示：双下肺出现少许磨玻璃样阴影，考虑NSIP可能复发，于2009年初开始长期规律服用乙酰半胱氨酸（富露施）。

2009年8月下旬，患者受凉后出现咳嗽、咳白色泡沫痰，就诊于外院并入院诊治，予以阿奇霉素抗感染治疗，入院3天后患者出现反复晨起发热，体温最高38.9℃，中午可自行恢复正常，无畏寒、寒战，无头痛、关节痛，无皮下结节等症状。9月1日始加用泼尼松50mg/d，并予抗感染治疗（具体用药不详）。9月中旬患者发热时伴有双手震颤、以右手为甚，心率加快，右侧胸部出现牵扯样疼痛，无胸闷、气促，无口角歪斜、头晕、头痛等症状。10月1日起泼尼松减至25mg/d，患者仍间有发热，同时双前臂及大腿出现皮下结节，直径0.5cm左右，无红肿触痛。2009年10月18日患者再次因“咳嗽、咳痰伴发热”入住外院，予以诺氟沙星抗感染治疗，发热症状仍反复，发热时伴随症状类似9月份表现。2009月11月8日始患者感乏力、食欲缺乏，皮下结节迅速变大，直径3cm，伴红肿触痛，散在分布于四肢及胸部，无四肢关节疼痛。为进一步诊治于2009年11月13日收我院呼吸科。

入院查体：

四肢及胸壁散在皮下结节，直径约3cm，红肿触痛，全身表浅淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿啰音。心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。肝脾肋下未及。

初步诊断：

1.发热查因：双肺细菌并真菌感染？

2.皮下结节查因

3.非特异性间质性肺炎（NSIP）

辅助检查：

血常规示白细胞计数 19.58g/L，中性粒细胞百分比 84.4%；C反应蛋白 158mg/L；血细胞沉降率 87mm/h；1，3-β-D葡聚糖161.9pg/ml；自身免疫全套、体液免疫、血管炎两项等指标未见异常；1次痰培养出丝状霉菌；4次血培养无细菌、念珠菌及厌氧菌生长。右小腿皮下结节活检病理：脂肪组织局灶性化脓性炎（图1-1-6）。超声心动图未见明显异常。胸部CT（2009年11月13日）：双肺（双下肺为主）间质性肺炎并多发肺实变，病情较前（2008年12月30日）明显进展。

诊治经过：

入院后泼尼松逐渐减量（入院时25mg/d，每5天减5mg）；哌拉西林/舒巴坦4.5g，每8小时1次，静脉滴注；抗细菌治疗联合伏立康唑0.4g，每12小时1次，静脉滴注，持续1.5天；后改为0.2g，每12小时1次，静脉滴注，抗真菌治疗。住院期间仍间有低至中度发热，四肢及胸部皮下结节逐渐增大、红肿热痛加重，2009年11月18日右侧臀部出现新发结节，2009年11月21日右小腿皮下结节脓肿形成，抽取右侧小腿皮下脓肿脓液送检，2009年11月26日2次脓液培养均见诺卡菌生长。入院2周后复查胸CT（2009年11月26日）示：双肺间质性炎症及实变较前（2009年11月13日）吸收好转（图1-1-7）。

最终诊断：

1.播散性诺卡菌病

2.非特异性间质性肺炎（NSIP）

治疗和转归：

2009年11月26日始，针对诺卡菌加用复方磺胺甲基异恶唑（百炎净）0.96g/d，每天4次。2009年12月1日患者出院，出院时精神、胃纳、睡眠良好，无发热，咳嗽、咳痰明显好转。复查血常规：白细胞计数 9.35g/L，中性粒细胞百分比 66.9%；C反应蛋白 11.2mg/L；真菌1，3-β-D葡聚糖<5pg/ml。出院带药百炎净0.96g/d，每日4次，口服；泼尼松10mg，每日1次，口服，2周后停用。服用百炎净1个月余时皮下结节消退，皮下结节消退后继续服用百炎净10个月。出院后2次复查胸CT（2009年12月23日、2010年2月24日）：双肺间质性肺炎并多发肺实变较前吸收好转（图1-1-8）。

【重要提示】

1.老年男性，确诊NSIP 5年余，曾长期服用泼尼松；

2.发热3个月余，皮下结节44天入院；胸部CT：双肺间质性炎症；

3.服用泼尼松，同时抗细菌、真菌治疗效果欠佳，仍间有发热，皮下结节逐渐增大、并脓肿形成，但胸CT示双肺间质性炎症较前吸收好转；

4.脓液培养出诺卡菌；

5.百炎净治疗5天后体温降至正常，1个月余后皮下结节消退，服用百炎净1个月后、3个月后2次复查胸CT示双肺间质性炎症较前吸收好转。

【讨论】

诺卡菌病是由诺卡菌属引起的局限性或播散性，亚急性或慢性化脓性疾病。此病呈世界范围分布，主要致病菌有星形、巴西、豚鼠诺卡菌三种，病菌为需氧菌，存在于土壤。带菌的灰尘、土壤或食物通过呼吸道、皮肤或消化道进入人体，然后局限于某一器官或组织，或经血循环散播至脑、肾或其他器官。本病的发生和传播途径与机体抵抗力密切相关，从皮肤侵入者，常有局限性，可表现为足菌肿型或皮肤脓肿型，很少呈血源性扩散；通过呼吸道入侵者，首先引起肺部感染，在机体抵抗力降低的情况下，引起血源性播散。

临床分为肺诺卡菌病、播散性诺卡菌病、皮肤诺卡菌病三型。通过病原学确诊，诺卡菌为G+杆菌，抗酸染色（±～+），直径约1μm，黄白色，质软，有菌鞘和串珠样分支状菌丝。病灶病理为化脓性改变，有大量嗜中性粒细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，无巨噬细胞或干酪样坏死（与结核区别），用革兰染色在脓肿内可见分散的分支细菌丝或由菌丝组成的疏松颗粒，菌鞘不明显。影像学改变：累及肺者，以肺泡和网状结节样浸润最多见，可有单发或多发肿块影、空洞形成、间质浸润、胸腔积液等表现；累及脑者，单发或多发结节或肿块影、空洞形成。治疗上以磺胺制剂最佳，其次是某些抗生素，如青霉素类、红霉素、头孢菌素、利奈唑胺等单独或联合应用。肺部或其他系统感染者，总疗程不少于6个月，如累及中枢系统或长期服免疫抑制者，总疗程不少于1年。

此患者原有NSIP基础疾病，曾泼尼松治疗1年半控制病情，此次就诊1年前有NSIP复发迹象，3个月前出现反复发热，在足量的泼尼松及抗感染治疗的前提下，发热未控制，44天前出现全身多处皮下结节，入院时针对发热、皮下结节，我们分析原因可能如下：

1.非感染性发热、皮下结节

（1）NSIP复发发热，皮下结节为继发感染；

（2）变应性芽肿血管炎（Churg-Strauss综合征）、结节性多动脉炎、SLE等风湿免疫性疾病；

（3）淋巴瘤、Castleman’s病；

2.感染性发热、皮下结节

（1）肺部细菌感染并脓毒血症；

（2）侵袭性真菌感染（包括侵袭性曲霉病、侵袭性白念珠菌病、播散性孢子丝菌病）；

（3）肺结核并皮肤结核；

（4）播散性诺卡菌病，或为肺部细菌/真菌感染并皮肤诺卡菌病；

（5）放线菌病。

其中考虑为NSIP复发的基础上合并细菌、真菌感染，皮下结节考虑为真菌或其他风湿免疫性疾病可能，入院后继续泼尼松治疗（逐渐减量过程中），并给予广谱抗细菌（哌拉西林/舒巴坦）、抗真菌（伏立康唑）治疗，患者症状有所好转，胸CT提示双肺病灶吸收好转，但患者仍有反复发热，皮下结节继续增多，部分并脓肿形成，故难以用细菌、真菌及风湿免疫性疾病解释，脓液培养证实了诺卡菌病的诊断，哌拉西林/舒巴坦对诺卡菌有一定疗效，使患者部分病情有所好转，但加用百炎净治疗后疗效更显著，出院后继续服用百炎净，皮下结节逐渐消退，肺部病变进一步吸收好转，提示百炎净治疗诺卡菌病疗效更佳，为首选用药，也提示患者为播散性诺卡菌病。

（南方医科大学附属南方医院　蔡绍曦　张卫珍）

【析评】

我们知道，诺卡菌病是由诺卡菌属引起的局限性或播散性，亚急性或慢性化脓性疾病。此病主要致病菌有星形、巴西、豚鼠诺卡菌三种，病菌为需氧菌，存在于土壤。带菌的灰尘、土壤或食物通过呼吸道、皮肤或消化道进入人体，然后局限于某一器官或组织，或经血循环散播至脑、肾或其他器官。本病的发生和传播途径与机体抵抗力密切相关，从皮肤侵入者，常有局限性，可表现为足菌肿型或皮肤脓肿型，很少呈血源性扩散；通过呼吸道入侵者，首先引起肺部感染，在机体抵抗力降低的情况下，引起血源性播散。

诺卡菌病较为少见。诺卡菌病往往发生于使用免疫抑制剂、糖皮质激素、机体抵抗力低下或原有肺部疾病的患者。健康人较少罹病。本病无特殊症状，易致误诊而延迟治疗。

本例患者在诊治过程中有几个问题值得我们思考。第一，此患者原有NSIP基础疾病，曾泼尼松治疗1年半控制病情，此次就诊1年前有NSIP复发迹象，3个月前出现反复发热。按一元论的常规诊断思维，首先考虑为NSIP复发。但经足量的泼尼松治疗后，发热不但未控制，而且逐渐出现全身多处皮下结节，故提示我们NSIP复发的可能性不大。第二，患者有NSIP基础疾病，曾长期使用糖皮质激素，故诊断往往考虑为NSIP合并常见细菌或真菌感染。如果无脓液培养的结果，本例可能误诊，再次提醒我们病原学诊断的重要性。第三，此次入院治疗初期，哌拉西林/舒巴坦治疗使患者部分病情有所好转，但加用百炎净治疗后疗效更显著，出院后停用哌拉西林/舒巴坦，继续服用百炎净，皮下结节逐渐消退，肺部病变进一步吸收好转，提示百炎净治疗诺卡菌病疗效更佳，磺胺制剂为诺卡菌病首选用药。

（南方医科大学南方医院　蔡绍曦）

【参考文献】

1.蔡柏蔷，李龙芸等. 协和呼吸病学. 北京：中国协和医科大学出版社，2004.

2.Anthony SF，Euqene B，Dennis LK，et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine（17th ed）.New York：The McGraw-Hill Companies，2008.

3.Gerald LM，John EB，Raphael D，et al. Principles and Practice of Infectious Diseases（5th ed）.New York：Churchill Livingstone，2004.

病例4　反复发热伴咳嗽、气促1个月余

【病情介绍】

患者男性，21岁，大学生。主因“发热1个月余”于2009年10月23日入院。患者暑假在电子厂打暑期工，从事电镀工作，于8月24日因“全身多处皮疹”在外院住院，其后因“肝损害”转肝病医院，诊断“急性三氯乙烯中毒、急性重度中毒性肝病”，予大剂量激素、血液净化等治疗。9月10日开始发热，体温逐渐升高，数天后反复高热，最高体温40.6℃，间有咳嗽、咳痰，稍气促，无胸痛、咯血，无明显消化道、泌尿道症状。9月17日因“中毒性肝病”好转由肝病医院转职业病防治院住院，诊断考虑“急性三氯乙烯中毒，肺部感染”，先后予头孢吡肟、氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净等治疗效果不佳，仍反复高热遂由我院会诊转入。在外院住院期间曾因“肛周脓肿”行手术治疗。

入院查体：

T 36.2℃，P 80次/分，R 21次/分，BP 110/59mmHg，神志清，巩膜黄染，全身皮肤可见散在点状色素沉着。心律齐，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音。双肺呼吸音粗，双肺可闻及少许湿啰音。腹部平软，右上腹有压痛，无反跳痛，肝区叩痛，双下肢无水肿，无皮疹、结节。

辅助检查：

血常规示白细胞计数5.7×109/L，各分类正常范围，血小板计数 87×109/L，红细胞计数 87g/L；血细胞沉降率 64mm/h；C反应蛋白 89.6mg/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶 81U/L，天门冬氨酸氨基转移酶29U/L，白蛋白 23.4g/L，总胆红素 35.3μ mol/L，直接胆红素 20.00μ mol/L，葡萄糖 9.71mmol/L；糖化血红蛋白6.40%。病原学相关检查：结核杆菌抗体（-），肺炎支原体总抗体<1︰40，血1，3-β-D葡聚糖（-），肥达反应（-），外斐反应（-），PPD试验（-）。动脉血气分析：pH 7.494，PCO2 41.1mmHg，PO2 59mmHg，FiO2 29%；痰培养（外院，10月21日）：大肠埃希菌。心脏彩超未见明显异常。腹部B超：肝脏多发椭圆形囊性病变，最大12mm×6mm；脾大，厚46mm，上下径117mm。胸部B超：右侧中量胸腔积液，左侧少量胸腔积液。

我院胸部CT和肝脏CT检查（图1-1-9，图1-1-10）。

诊治经过：

入院后先后予头孢他啶、亚胺培南、卡泊芬净抗感染，并予吸氧、护肝、增强免疫、营养支持、小剂量激素等治疗。10月26日痰涂片：抗酸菌（++），考虑肺结核？但与患者临床表现不相符，遂与微生物室沟通，再次阅片后考虑为诺卡菌；10月27日痰培养回报：诺卡菌；10月28日血培养示诺卡菌。诊断考虑播散性诺卡菌病（肺、肝、肛周），10月27日开始应用静脉磺胺嘧啶治疗，停用“卡泊芬净”，继续使用“亚胺培南”。10月30日患者病情恶化，持续高热，呼吸衰竭加重，转RICU行气管插管、机械通气，查床边胸片示渗出病灶较前明显增多（图1-1-11），11月3日加用“利奈唑胺、阿米卡星”加强抗感染，并予支持治疗（白蛋白、丙种球蛋白、胸腺肽、乌司他丁等）。

最后诊断：

播散性诺卡菌病（肺、肝、肛周）

治疗和转归：

患者病情进行性加重，出现脓毒性休克、DIC、呼吸衰竭难以纠正，11月5日临床死亡。

【重要提示】

1.患者曾因急性三氯乙烯中毒、急性重度中毒性肝病，使用大剂量糖皮质激素；

2.患者为重症肺炎，影像学提示双肺渗出、结节及空洞病灶；

3.应用广谱抗生素治疗效果不佳，考虑感染病原体比较复杂，需除外结核、真菌感染；

4.肺部、肝脏广泛病灶并有肛周脓肿，需考虑化脓性菌如金黄色葡萄球菌、诺卡菌感染并播散；

5.痰涂片见抗酸菌，除考虑分枝杆菌外还需考虑诺卡菌，进一步鉴别需培养鉴定；

6.应用“磺胺嘧啶”治疗下患者病情仍进展迅速，考虑原因是治疗时已是多处血行播散，或是诺卡菌对磺胺耐药，另考虑存在混合性感染可能。

【讨论】

诺卡菌病（nocardiosis）系由星形诺卡菌或巴西诺卡菌引起的一种亚急性或慢性化脓性疾病。前者为条件致病菌，一般在人体免疫功能降低时引起感染；后者毒性较强，可为原发感染。带菌的灰尘、土壤或食物通过呼吸道、皮肤或消化道进入人体，然后局限于某一器官或组织，或经血循环散播至脑、肾或其他器官。病理变化是化脓性炎症，可形成许多大小不一的脓肿。本病的发生和传播途径与机体的抵抗力有密切关系。肺诺卡菌病患者多有基础肺部病变，糖皮质激素的使用是很重要的危险因素。星形诺卡菌是引起肺诺卡菌病最常见的病原体。本患者曾因急性三氯乙烯中毒、急性重度中毒性肝病，使用大剂量皮质激素，免疫功能受损，故存在诺卡菌感染的高危因素。

70%～75%诺卡菌病的初发部位是肺，早期症状不明显，往往被原发疾病的症状所掩盖。病灶扩散时出现发热、乏力、食欲减退、盗汗及消瘦等中毒症状。呼吸道症状开始有干咳，以后有黏液脓性痰和血痰。如有空洞形成，可有大咯血。侵犯胸膜可有胸痛及脓胸的体征。经血行播散，引起相应部位的症状和体征，最常见为脑脓肿。影像学表现可有实变、结节、空洞形成和多发性肺脓肿，并可有胸腔积液，但缺乏特异性，需与分枝杆菌、真菌和其他化脓性细菌感染相鉴别。本例患者应用广谱抗生素治疗效果不佳，影像学提示双肺渗出、结节及空洞病灶，需考虑结核、真菌感染，但病情发展迅速与结核病情进展不相符、抗真菌治疗无效等均不支持肺结核和肺部真菌感染。另外，患者肺部、肝脏多发病灶并有肛周脓肿，需与金黄色葡萄球菌感染并播散相鉴别。诺卡菌实验室检查涂片的典型表现为镜下发现革兰染色阳性和抗酸染色弱阳性的分枝状菌丝。涂片染色检测时，菌丝顶端可形成分生孢子，菌丝也可断裂而呈球状或球杆状，需与其他G+球菌鉴别；抗酸染色阳性又需要与分枝杆菌相鉴别；可根据细菌培养形态和生化鉴定可进一步明确。本例患者的痰涂片镜下见抗酸菌（++），微生物室考虑结核分枝杆菌可能，但与患者临床表现不相符，遂与微生物室沟通，再次阅片后考虑为诺卡菌可能，后来痰培养和血培养证实为诺卡菌。

临床经验表明早期治疗可显著改善诺卡菌病预后，因此通常需要在获得药敏试验结果前尽早行经验性抗菌治疗。磺胺类仍为经验性治疗诺卡菌的首选药物，使用最多的是磺胺甲唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，但近年报道诺卡菌对磺胺耐药有上升的趋势，因此目前倾向于对所有培养出的诺卡菌进行种类鉴定和药敏实验，以指导抗生素的选择。有体外药敏试验提示诺卡菌对阿米卡星、头孢曲松、亚胺培南敏感度较高。利奈唑胺为一种新型的唑烷酮类药物，在体外实验中对几乎所有种类的诺卡菌均敏感，包括高度耐药的N.farcinica。对于严重感染或免疫抑制的患者（包括艾滋病患者）需联合使用两种或两种以上药物。本例患者应用磺胺嘧啶治疗下病情仍进展迅速，考虑原因是治疗时已是多处血行播散，或是此诺卡菌对磺胺类耐药，另考虑存在混合性感染可能。

由于肺诺卡菌病的临床和影像学表现均不具有特异性，且诺卡菌易与其他病原体发生共感染，因此临床诊断非常困难，而诊断和治疗的延误常导致该病的复发和治疗的失败。播散性诺卡菌病病死率高，对有免疫功能受损、有化脓性感染表现的患者需高度警惕诺卡菌感染的可能并尽早完善微生物相关检查，早期、联合治疗是降低病死率的关键。

（深圳市人民医院　傅应云　高伟良）

【析评】

本例患者从痰涂片、痰培养和血培养确诊为播散性诺卡菌病，但因患者基础疾病较重，针对性治疗过迟，患者最终不治。从本例患者的诊治过程来看，我们要注意下列几个问题：①对有严重基础疾病（如本例患者为重度中毒性肝病），并有用大剂量糖皮质激素的患者，因其免疫功能较差，除了要考虑常见的感染细菌以外，还需考虑不常见的致病菌；②对重症感染的患者，临床应尽可能获得病原学资料，以便针对性治疗，改善患者的预后。本例痰涂片将诺卡菌误报为结核分枝杆菌，由于临床医师根据患者情况提出疑问，才得以改正，故仔细的临床观察和分析对诊断和治疗非常重要；③临床上经广谱、强力的抗生素（包括抗真菌药）治疗效果不佳者，应尽早做肺组织活检和血培养，以免延误诊断，失去治疗机会。

（中山大学附属第一医院　谢灿茂）

【参考文献】

1.Munoz J，Mirelis B，Aragon LM，et a1.Clinical and microbiological features of nocardiosis 1997-2003.J MedMicrobiol，2007，56：545-550.

2.赖志珍，王良兴，陈少贤.肺诺卡菌病.国际呼吸杂志，2008，28：223-226.

3.姚小英，黄吉炜，邹农.肺诺卡菌病的诊治最新进展.国际呼吸杂志，2009，29：950-953.