第一篇　概述

肺血管病尤其是肺动脉高压（PH）的正确诊断与治疗需要呼吸内科、胸外科、心脏内外科、消化科、血液科、内分泌科、风湿免疫科、介入科和影像科的多学科参与，是对我们临床医生诊疗技术的极大考验。医学界对肺血管病尤其是肺动脉高压的认知相对较晚。1973年第一届世界肺动脉高压论坛（WSPH）首次将肺动脉高压（PH）分为原发性和继发性肺动脉高压，1998年第二届WSPH将PH分为5类，此后几届WSPH不断对分类进行改进，但是结构和基本原则保持不变。不同的分类有不同的治疗原则。1998年第二届WSPH以来肺动脉高压的治疗共识迅速发展，呼吸专业肺动脉高压领域的新药研发是继肺癌药物研发的第二大热点领域。先后已有10余种选择性降肺动脉压药物应用于临床，使得肺动脉高压治疗进入靶向治疗时代，极大提高了患者的5年总生存。

我国成人动脉型肺动脉高压（PAH）的发病率为2～8/（100万人口·年），而患病率为11～26/（100万人口·年）。与欧美国家相比，中国肺动脉高压患者以中青年女性为主；先天性心脏病相关性肺动脉高压（CHD-PAH）是我国PAH最常见的类型，其次是特发性肺动脉高压（IPAH），居第三位的是结缔组织病相关性肺动脉高压（CTD-PAH）；50%以上肺动脉高压患者确诊时WHO心功能分级为Ⅲ/Ⅳ级。因此，我国肺动脉高压的防、诊、治工作任重而道远。

【定义】

肺血管病是指由多种先天性、遗传性、继发性或不明原因疾病累及肺动脉、肺静脉或肺毛细血管，导致肺血管结构和/或功能异常，引起局部或整体肺循环和右心功能障碍的一组疾病总称。由此可见，肺血管疾病涵盖了获得性和先天性肺血管病；大血管和小血管受累的肺血管病；肺动脉受累和肺静脉受累以及肺毛细血管受累的肺血管病。随着右心功能对疾病预后重要性认识的提高，以右心-肺循环的整体观念探索肺血管疾病的诊疗已极大改善了患者的整体预后。由此可见，肺血管病是肺循环障碍的总称，包括了肺血管病变以及继发的右心功能障碍。

【肺血管病的分类】

1973年，Wagenvoort根据病理形态学改变将肺血管病分为五类：①致丛性肺动脉病：主要由左向右分流型先天性心脏病、特发性肺动脉高压、肝硬化或门静脉高压、血吸虫及结缔组织病等引起；②慢性栓塞性肺血管病：主要发生于肺血栓形成和栓塞；③肺静脉压增高性肺血管病：见于二尖瓣病变、左房肿瘤及左心衰竭；④缺氧性肺血管病：主要由慢性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征等引起，也见于高原居民；⑤肺血流减少性肺血管病：见于法洛四联症和肺动脉狭窄等。随着临床实践和认知水平的提高，上述分类方法已不能满足临床实践与临床研究的需要。因此，我们根据肺血管病临床表现、病理生理与病理形态学的不同将肺血管病分为肺血栓栓塞症、肺动脉高压和肺血管炎三大类。

根据肺动脉高压的临床表现、病理特征、血流动力学特点和治疗策略的不同，目前将肺动脉高压分为5大类。包括第1大类：动脉型肺动脉高压（PAH）；第2大类：左心疾病相关性肺动脉高压；第3大类：肺部疾病和/或低氧相关性肺动脉高压；第4大类：慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他原因所致肺动脉阻塞；第5大类：原因不明和/或多种因素所致肺动脉高压。

肺血管炎包括原发性与继发性两大类。继发性血管炎包括感染性疾病、结缔组织病、恶性肿瘤和过敏性疾病所致肺血管炎。原发性血管炎的分类通常根据受累血管的大小分为大血管炎、中血管炎和小血管炎。肺部血管受累常见于原发性大血管炎和原发性ANCA相关性小血管炎。原发性大血管炎包括大动脉炎（takayasu arteritis），巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）和白塞病（Behcet disease）。原发性ANCA相关性小血管炎包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosiswith polyangiitis，GPA），变应性肉芽肿性多血管炎（allergic granulomatosis with polyangiitis，AGPA）和显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis）。

肺血栓栓塞症可导致急性肺循环与右心功能障碍，严重者可致患者猝死；肺动脉高压可导致慢性肺循环与右心功能障碍，终末期患者需要肺移植；肺血管炎对肺循环与右心功能影响较小，早期诊断和早期治疗可显著改善患者预后。

【诊断】

（一）临床表现

1.症状

肺血管病的临床症状多种多样，不同病例常有不同的症状组合，但均缺乏特异性。肺栓塞与肺动脉高压不同病例所表现症状的严重程度亦有很大差别，可以从无症状到血流动力学不稳定，甚至发生猝死。肺血管炎症状累及多个系统，缺乏特异性，给诊断带来一定困难。以下列出各种临床症状在不同种类肺血管病中的表现：

（1）呼吸困难及气短：

肺栓塞以突发性呼吸困难和气短为主要表现。肺动脉高压患者的呼吸困难与气短呈逐渐加重的慢性过程，尤以活动后明显；当发生晕厥或黑矇时，则往往标志患者的右心功能与心输出量已经明显下降。严重肺血管炎出现重度肺实质损害、肺间质纤维化和支气管哮喘时，也可表现为明显的呼吸困难与气短。

（2）胸痛：

肺栓塞合并肺梗死患者表现为胸膜炎性胸痛或心绞痛样疼痛；肺动脉高压患者随着病情加重也会有持续性的胸痛，活动后明显。肺血管炎累及胸膜和出现心肌损害时也可表现为胸痛。

（3）晕厥：

高危肺栓塞与终末期肺动脉高压患者常见。可为肺栓塞的唯一或首发症状。肺血管炎少见。

（4）烦躁不安、惊恐甚至濒死感：

高危肺栓塞与终末期肺动脉高压患者常见。

（5）咯血：

高危肺栓塞、终末期肺动脉高压和肺血管炎患者均常见，常为小量咯血，大咯血少见。显微镜下多血管炎可以咯血为首发症状。

（6）关节痛或关节炎：

是ANCA相关血管炎常见表现，常在系统症状出现前出现，在RF阳性的ANCA相关性血管炎患者中极易误诊为类风湿关节炎。

（7）肌痛：

肌肉是ANCA相关性血管炎常见受累器官，常出现肌痛、肌无力、肌酶增高等症状。

（8）上呼吸道症状：

症状取决于血管炎受累部位，从鼻窦、鼻黏膜炎症表现到声门下狭窄所致呼吸困难等表现各异。

（9）其他症状有下肢水肿、胸闷、干咳、腹胀及声音嘶哑等。

2.体征

（1）呼吸急促：

为低氧导致的呼吸代偿反应。

（2）心动过速：

为低氧与右心负荷增加的表现，如果患者病情控制，通常心率可降至正常范围。

（3）血压下降甚至休克：

可为急性肺栓塞的首发表现；终末期肺动脉高压患者可出现明显的血压下降。

（4）发绀：

为急性肺栓塞和终末期肺动脉高压和肺血管炎的常见体征，提示缺氧与呼吸衰竭。

（5）发热：

常为肺血管炎患者的首发症状；肺栓塞合并肺梗死时也可出现发热。

（6）颈静脉充盈或搏动：

晚期右心功能不全时出现颈静脉充盈或怒张；右室充盈压升高可出现颈静脉巨大“a”波。

（7）肺部可闻及哮鸣音和/或细湿啰音：

AGPA和MPA多见，肺栓塞合并肺梗死偶见。

（8）胸腔积液的相应体征：

肺栓塞和肺动脉高压均可导致胸腔积液，既可表现为单侧，也可表现为双侧胸腔积液。

（9）右心扩大体征：

右心扩大可导致心前区隆起，右室肥厚可导致剑突下出现抬举性搏动。

（10）心脏杂音：

肺动脉压力升高可出现肺动脉瓣区第二音亢进或分裂，P2＞A2。肺动脉瓣开放突然受阻出现收缩早期喷射性喀喇音；三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区的收缩期反流杂音；出现S3表示右心室舒张充盈压增高及右心功能不全，约38%的患者可闻及右室S4奔马律。

（11）下肢水肿：

严重右心功能不全可致双下肢水肿；下肢血栓形成可致双下肢不对称性水肿。

（12）皮损：

血管炎的皮损随受累血管不同而表现各异。下肢紫癜或风疹样皮损常见于毛细血管和小静脉白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉或小动脉的坏死性血管炎常表现为皮肤的结节、坏疽、溃疡或网状青斑。

（二）实验室检查和辅助检查

由于肺血管病临床分类复杂，对疑诊肺栓塞与肺动脉高压患者应按照标准诊断流程进行评价，尤其特发性PAH需排除所有已知病因方可诊断。因此肺血管病需大量的实验室检查和辅助检查以明确诊断。

1.D-二聚体

D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物，为一个特异性的纤溶过程标志物。D-二聚体对急性PE诊断的敏感性达92%～100%，但其特异性较低，仅为4%～43%左右。在临床应用中D-二聚体对急性PTE有较大的排除诊断价值。

2.心肌损伤指标

心肌损伤指标升高预测肺栓塞与肺动脉高压的不良预后。肌钙蛋白 I＞0.4ng/ml，肌钙蛋白 T＞0.1ng/ml，BNP＞90pg/ml和 pro-BNP＞500pg/ml均提示有心肌损害。

3.血液学和免疫学检查

对所有肺栓塞患者均应进行易栓症筛查，以确定患者的抗凝疗程。对所有疑诊PH的患者均应常规进行血常规、血生化、甲状腺功能、自身免疫抗体检测、HIV抗体及肝炎相关检查等，以便进行准确的诊断分类。考虑肺血管炎患者应检测ANCA、血沉和CRP等。

4.心电图

急性肺栓塞典型心电图为SⅠQⅢTⅢ征（即Ⅰ导S波加深，Ⅲ导出现Q/q波及T波倒置）和V1～V4的T波改变和ST段异常；心电图的动态改变对于PE诊断意义更大。心电图可用于判断PH患者是否存在右室肥厚和电轴右偏。PAH晚期可出现心房扑动、心房颤动等房性心律失常，很少出现室性心律失常。

5.胸片

急性PE患者可表现为区域性肺血管纹理变细、稀疏或消失，肺野透亮度增加；肺野局部浸润性阴影；尖端指向肺门的楔形阴影；肺不张或膨胀不全；右下肺动脉干增宽或伴截断征；肺动脉段膨隆以及右心室扩大征等。PH患者常见征象有：肺动脉段凸出及右下肺动脉扩张，伴外周肺血管稀疏的“截断现象”；右心房和右心室扩大。胸部X线检查还助于发现肺血管炎患者的肺部浸润影、实变影、空洞和纤维化等改变。

6.肺功能和动脉血气分析

肺功能和动脉血气分析有助于发现肺血管病患者的通气与弥散障碍；血气分析有助于发现低氧血症，甚至是Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭。

7.超声心动图

超声心动图在肺血管病诊断中的价值：①偶可因发现肺动脉近端的血栓而确定PE诊断；②为诊断中危PE的依据；③估测肺动脉收缩压；④评估PH病情严重程度和预后：包括右房压、左右室大小、三尖瓣收缩期位移（TAPSE）、Tei指数以及有无心包积液等；⑤PH病因诊断：发现心内畸形、大血管畸形等，并可排除左心病变所致的被动性肺动脉压力升高。

8.胸部CT、高分辨率CT（HRCT）及CT肺动脉造影（CTPA）

主要目的有：①了解有无肺实质和肺间质病变及其程度、肺动脉内有无占位病变、血管壁有无增厚、管腔有无狭窄、主肺动脉及左右肺动脉有无淋巴结挤压等；②HRCT有助于发现间质性肺疾病和早期肺气肿，也是诊断肺静脉闭塞病的重要手段；③CTPA可使大多数急性PE和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）确诊，还可以筛查出有肺动脉内膜剥脱术适应证的患者。

9.肺通气灌注扫描

肺通气灌注扫描是诊断急性PE与CTEPH的重要检查项目。其诊断急性PE与CTEPH的敏感性优于CT肺动脉造影。

10.肺动脉造影

肺动脉造影诊断价值在于：①为PE诊断的金标准；②筛查出适合外科手术的CTEPH患者及进行术前评价；③肺血管炎的确诊及明确肺血管受累程度；④肺动静脉瘘的诊断；⑤提示肺动脉内肿瘤的诊断；⑥先天性肺动脉发育异常的诊断。血流动力学不稳定的PAH患者进行肺动脉造影可能会导致右心功能衰竭加重甚至猝死。

11.心脏MRI

磁共振（MRI）对段以上肺动脉内栓子诊断的敏感性和特异性均较高，避免了注射碘对比剂的缺点，与肺血管造影相比，患者更易于接受。适用于碘对比剂过敏的患者。MRI具有潜在的识别新旧血栓的能力，有可能为将来确定溶栓方案提供依据。

心脏MRI可以直接评价右心室大小、形状和功能等，还可以测量每搏量、心输出量（CO）、肺动脉扩张能力及右室厚度等参数。是PH患者随访期间评价血流动力学参数的重要无创手段。

12.右心导管检查（RHC）

右心导管检查不仅用于确诊PAH，也用于指导制订治疗策略。右心导管检查可获得以下右心血流动力学参数：①心率、体循环血压和动脉血氧饱和度；②上下腔静脉压力、血氧饱和度和氧分压；③右心房、右心室压力（注意需测量右室舒张末压而非右室平均压）和血氧饱和度；④肺动脉压力（PAP）和混合静脉血氧饱和度（SvO2）；⑤PCWP；⑥CO、心指数（CI）；⑦全肺阻力、肺动脉阻力和体循环阻力；⑧对疑诊门脉高压相关PAH患者还需测量肝静脉压力梯度（＞5mmHg提示门脉压力增高）。

13.急性肺血管扩张试验

适用于特发性（IPAH）、遗传性（HPAH）和药物相关性PAH患者，以评估可否使用高剂量CCB治疗。

14.睡眠监测

约有15%阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并PH，故对于有可疑阻塞性睡眠呼吸障碍的疑诊PH患者应进行睡眠监测。

15.腹部超声

用于排除合并肝硬化和门脉高压患者。

（三）诊断原则

1.急性肺栓塞

急性肺栓塞的临床表现不典型。如果患者有静脉血栓栓塞症的原发或继发危险因素，出现不明原因的呼吸困难、胸痛、血压下降等，伴有单侧或双侧不对称性下肢肿胀、疼痛等，应考虑急性肺栓塞的可能。肺栓塞的全面诊断包括四个方面：①肺栓塞的确诊；②肺栓塞的危险分层；③寻找血栓来源；④筛查VTE的原发与继发危险因素。

2.肺动脉高压

肺动脉高压的诊断应按照流程执行，以免误诊和漏诊。患者出现劳累性呼吸困难、晕厥、心绞痛和/或运动耐量进行性减低，同时合并PAH的相关疾病和/或危险因素如：家族史、CTD、CHD、HIV感染、门脉高压或诱发PAH的药物毒物摄入史等，怀疑合并肺动脉高压时，应行超声心动图检查。当超声心动图符合PH即可启动诊断流程，首先排查常见PH临床分类（第2大类和第3大类），之后排查第4大类，最后诊断并区分第1大类中的不同类型，以及第5组中的罕见情况。

3.肺血管炎

原发性血管炎是一类少见疾病，诊断极具挑战性。正确诊断需综合考虑患者的临床表现、影像学和组织病理学结果。①患者有局部缺血的症状与体征时应考虑大血管炎诊断（GCA和大动脉炎）。提示大血管炎的主要影像学表现是动脉壁增厚。②白塞病是肺动脉瘤的最常见病因。患者有反复发作的口腔和生殖器溃疡和葡萄膜炎时，可直接考虑白塞病的诊断。③肺部出现不明原因的结节或空洞，在除外感染和恶性肿瘤时应考虑血管炎，特别是GPA的可能。④患者有哮喘病史，嗜酸性粒细胞增高，肺部出现片状毛玻璃影或实变影时，应考虑AGPA诊断。⑤患者有咯血，肺部有毛玻璃影、实变影和纤维化，同时合并肾功能损害应考虑MPA可能。

【治疗原则】

1.急性肺栓塞

急性肺栓塞的治疗包括溶栓治疗、抗凝治疗和非药物治疗。其中非药物治疗包括下腔静脉滤器植入、介入溶栓及取栓和外科手术取栓等。治疗方案的制订应综合考虑患者的出血风险、肺栓塞危险分层、肺栓塞的原发与继发危险因素和诊疗团队的技术水平。对于静脉血栓栓塞症的高危患者，应采用适当的药物预防和/或机械预防措施。

2.肺动脉高压

（1）一般治疗：

建议肺动脉高压患者避免妊娠，注射疫苗预防流感、肺炎球菌等感染，同时给予心理康复支持与运动康复治疗。

（2）支持治疗：

有右心衰及液体潴留的患者建议使用利尿剂。动脉血氧分压＜60mmHg的患者建议持续长期吸氧。特发性、遗传性和多环芳烃类药物所致肺动脉高压患者，可使用口服抗凝药物治疗。

（3）选择性肺血管扩张药物：

目前已上市的肺血管扩张药物有：钙通道阻滞剂（CCBs）、前列环素及其结构类似物、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和鸟苷酸环化酶激动剂等。选择性肺血管扩张剂的用药模式包括初始单药治疗、初始联合治疗和序贯联合治疗。初发肺动脉高压WHO功能分级Ⅱ级和Ⅲ级患者，建议给予初始单药治疗或初始联合口服药物治疗，WHO功能分级Ⅳ级患者给予包含静脉依前列醇的初始联合治疗。初始治疗临床疗效不满意时，可序贯两药联合或序贯三药联合治疗。

（4）房间隔造瘘术：

经充分上述内科治疗之后，患者症状仍无明显好转，可推荐患者进行房间隔造瘘术，以降低右室前负荷，增加左室充盈压和CO，从而改善血流动力学和临床症状。

（5）肺血管介入治疗：

先天性、遗传性或继发性肺动、静脉狭窄患者可采用经皮球囊扩张或支架植入术；部分不适宜手术的CTEPH患者或术后残留肺动脉高压患者可采用肺动脉介入治疗以改善症状。

（6）肺移植：

在国外，单肺移植、双肺移植和心肺移植均可用于治疗终末期PAH。

3.肺血管炎

治疗可分为诱导缓解、维持治疗以及控制复发三部分。糖皮质激素为首选，如果控制不佳可加用细胞毒类药物如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。部分重症患者需要激素冲击治疗和血浆置换等。维持治疗的原则是以糖皮质激素最低有效剂量维持。此类患者需长期随访，密切观察ANCA、血沉与CRP变化，以早期发现病情复发并予以治疗。部分大动脉炎累及肺动脉导致局限性狭窄患者需要肺动脉介入治疗。肺血管炎导致原位血栓形成患者需要抗凝治疗。

【预后】

1.急性肺栓塞

首次发生急性肺血栓栓塞的病死率很不一致，取决于栓塞的范围和病人原来的心肺功能状态。有明显心肺功能障碍者严重肺栓塞后的死亡率高（约＞25%）。原来心肺功能正常者大多不致死亡，除非肺血管床的阻塞超过50%。首次发生的致命性肺栓塞常在1～2小时内死亡。未经治疗病人反复栓塞的机会约50%；其中多达半数可能死亡。抗凝治疗可使复发率降至约5%；其中约20%可能死亡。首次发生急性肺栓塞的患者即使规范抗凝治疗，也有约2%～5%的患者发展成慢性血栓栓塞性肺动脉高压。

2.肺动脉高压

PH特点是肺循环阻力（PVR）的持续升高与心输出量（CO）的持续下降。肺动脉高压患者大多预后较差。以特发性肺动脉高压为例，WHO心功能Ⅳ级患者未经治疗的总生存时间不超过6个月，堪比恶性肿瘤；WHO心功能Ⅲ级患者的总生存时间约2.6年；WHO心功能Ⅰ～Ⅱ级患者的总生存时间约4.9年。因此肺动脉高压患者需要针对高危患者常规筛查，做到早诊断和早治疗。经依前列醇早期干预的WHO心功能Ⅰ～Ⅱ级患者的5年总生存率可以达到70%以上；WHO心功能Ⅲ级患者的5年总生存率只有不到40%；而WHO心功能Ⅳ级患者的5年总生存率为0。特发性肺动脉高压的早诊和早治还可以显著改善心功能和心输出量，而晚期干预不能避免心功能的下降。因此，IPAH强调早期诊断与早期治疗。

继发于其他多种疾病的第一大类PAH，第二、三、五大类肺动脉高压的预后与原发病密切相关。第三大类CTEPH患者经肺动脉内膜剥脱术可治愈，如果不适合手术或术后有肺动脉高压残留的患者预后不良。

3.肺血管炎

不同类型肺血管炎的预后差异较大。大动脉炎累及肺血管为慢性进行性血管病变，受累的动脉可形成侧支循环满足血供。糖皮质激素联合免疫抑制剂积极治疗可改善预后。死因主要为脑出血和肾衰竭。

GPA的预后与受累脏器的程度有关，局限性GPA的预后较好，广泛的血管炎且累及到肺脏和肾脏的全身性GPA预后较差。未经治疗的GPA患者有90%在两年内死亡，死因通常是呼吸衰竭和/或肾衰竭，糖皮质激素联合环磷酰胺治疗明显地改善了GPA的预后，使80%的患者存活时间超过5年。

AGPA未经治疗的患者约50%在血管炎形成后3个月死亡。糖皮质激素可改变疾病的自然病程。经激素治疗的AGPA 1年存活率为90%，5年存活率为62%～75%。AGPA最常见的死亡原因是心肌受累导致的心脏衰竭或心肌梗死，其次是肾衰。合并心肌损害者，5年死亡率达70%。

MPA患者90%经激素和免疫抑制剂治疗能得到改善，75%的患者可完全缓解。约30%的患者在1～2年后复发。MPA的5年生存率大约为74%。主要死亡原因是不能控制的肾衰竭、肺脏受累及继发感染。

（李圣青）

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