他喷他多（tapentadol，商品名Nucynta）是一种新型双重作用方式的中枢性镇痛药，通过两种互补的作用机制实现更加强效的镇痛效用，它既是μ阿片受体激动药，又是去甲肾上腺素重吸收抑制药，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛的多种动物模型有镇痛作用，其效能介于吗啡和曲马多之间，但相比于吗啡和曲马多更不易产生镇痛耐受性和依赖性，不良反应（如恶心、呕吐等）较轻。盐酸他喷他多（tapentadol hydrochloride）的中文化学名称是3-［（1 R，2 R）-3-（二甲基氨基）-1-乙基-2-甲基丙基］苯酚盐酸盐，2008年11月经美国FDA批准上市，常见的不良反应是恶心、呕吐、头晕及失眠，同时也可能出现呼吸抑制；当共同服用其他阿片类药物、违禁药物或酒精时，对中枢神经系统具有抑制成瘾作用。

片剂规格为50mg、75mg、100mg；缓释片规格为50mg、100mg、150mg、200mg、250mg；口服液规格为100ml、200ml（20mg/ml）。

一项健康男性受试者 ¹⁴C-标记的盐酸他喷他多药动学研究表明，他喷他多口服吸收迅速，1.25～1.5h达到血药峰浓度（ C _max），平均 C _max为2.45mg/L，平均半衰期（ t _1/2）为3.93h。在单次剂量给药后的平均生物利用度接近32%，主要影响因素为首过代谢效应。在50～150mg的剂量范围内，他喷他多的 C _max和AUC呈现剂量-比例增加。

另一项多剂量试验（每6h）中，他喷他多的剂量从75mg到175mg，结果显示母体的平均累积因子为1.6，主要代谢物他喷他多- O-葡糖苷酸的平均累积因子为1.8，主要由他喷他多及其代谢物的半衰期和剂量间隔决定。

目前临床上常用的阿片类镇痛药如吗啡、曲马多、可待因等都需要在体内代谢为活性产物才能发挥药理学作用，而他喷他多与其他镇痛药相比，在不同的给药途径下药动学个体差异较小（表6-2）。其中，口腔含服他喷他多后的血药浓度极低，基本无生物利用度，而静脉注射或口服均能取得满意的药物血浆浓度，且耐受良好，口服的总生物利用度为（31.9 ± 6.8）%。

食物作用：在高脂肪、高卡路里的早餐后服用，其AUC和 C _max会分别增加25%和16%。可与食物同时或不同时服用。

他喷他多广泛分布于身体各处。在静脉注射后，他喷他多的分布容积为（540 ± 98）L。血浆蛋白结合率较低，在20%左右。

他喷他多在体内的代谢转化主要在肝脏，且代谢稳定，几乎可全部代谢为无活性的结合物，大约在5天后代谢达到平衡，因此不需要代谢激活即可产生镇痛效应。他喷他多主要在Ⅱ相代谢通路被代谢，只有少部分在Ⅰ相代谢通路被代谢。他喷他多代谢的主要途径是与葡糖醛酸一起产生葡糖苷酸。口服后，接近70%（55%的 O-葡糖苷酸和15%的他喷他多硫酸盐）的剂量以结合物的形式排泄到尿液中。3%的药物以未变化的形式排泄到尿液中。此外，他喷他多通过CYP2C9和CYP2C19代谢为 N-去甲他喷他多（13%）和通过CYP2D6代谢为羟基他喷他多（2%）。因此，药物代谢中，细胞色素P450酶系统的作用小于Ⅱ相代谢结合作用。他喷他多及其代谢产物几乎都通过肾脏排泄（99%）。空腹给药后消除半衰期平均为4h。其总清除率为（1 530 ± 177）ml/min。

老年受试者的他喷他多的平均AUC与年轻受试者相似， C _max值低16%。考虑到老年患者肝肾功能下降，美国用药指导建议老年患者从较低的推荐剂量开始服用。

随着肾损伤程度的增加，他喷他多- O-葡糖苷酸的AUC增加。在轻微肾损伤（Cl = 50～80ml/min）、中等肾损伤（Cl = 30～50ml/min）和严重肾损伤（Cl≤30ml/min）的受试者中，他喷他多- O-葡糖苷酸的AUC值分别高于正常受试者的1.5、2.5和5.5倍。轻、中度肾损伤患者推荐他喷他多最小剂量，重度肾损伤患者不建议服用。

有肝损伤的受试者在口服他喷他多后，AUC和 C _max值高于正常患者。轻微肝损伤组（Child-pugh分级值5～6）和中等肝损伤组（Child-pugh分级值7～9）与正常组相比，他喷他多的药动学参数比例分别为：AUC比值为1.7和4.2， C _max比值为1.4和2.5， t _1/2比值为1.2和1.4。肝脏损害程度越严重，他喷他多- O-葡糖苷酸形成率越高。轻微肝损伤患者不需调整用药剂量，而中度肝损伤患者需谨慎用药，从最小剂量（50mg）开始服用。由于缺乏有关数据，他喷他多暂不推荐用于重度肝损伤患者。

口服他喷他多通过肝脏经UDP-葡糖醛酸转移酶（UDP- glucuronide transferase，UGT）途径，由UGT1A9和UGT2B7酶类的葡糖苷酸化清除。众所周知，药物代谢的酶诱导作用或酶抑制作用能增强联合用药的消除或毒性蓄积，而由药物代谢酶介导的药物间相互作用是值得临床上考虑的。尽管制造商警告经CYP450酶可能发生药物相互作用，但经研究证明，他喷他多并不抑制或诱导CYP450酶，只有少量通过氧化代谢途径。因此，经细胞色素P450系统介导的临床相互作用可能性较小。潜在的药物间相互作用也与药物和血浆蛋白结合的程度有关。人血浆体外分析显示，仅20%的他喷他多与血浆蛋白结合，主要与血浆白蛋白结合，表明该药与血浆蛋白结合率稍低于经典阿片类药物（吗啡为20%～35%，羟考酮为45%）。因此，这些临床前数据进一步证实他喷他多潜在的药物间相互作用风险较小。口服后吸收和排泄均迅速，不会发生全身性蓄积。此外，他喷他多的主要代谢途径是高容量葡糖苷酸化，不可能发生代谢饱和。因为迄今没有UGT强抑制剂，所以药物间相互作用可能不大。

疼痛患者时常会发生应激相关性胃肠溃疡，因此，除他喷他多外还可能使用质子泵抑制剂，如奥美拉唑。为了评估两种药物间相互作用，对32例健康志愿者进行了交叉研究。结果表明，他喷他多单用或与奥美拉唑合用的平均AUC相似，提示奥美拉唑对他喷他多的吸收比率或程度没有显著影响。此外，患者对他喷他多的耐受良好，主要代谢产物他喷他多- O-葡糖苷酸的动力学未见明显改变，即结论为两药合用时，奥美拉唑不会对他喷他多的药动学造成影响。

他喷他多药动学不受胃肠道pH和胃肠蠕动的影响。研究证明，他喷他多与甲氧氯普胺、丙磺舒之间没有药物相互作用。他喷他多与非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drug，NSAIDs）合用也未见相互作用，与对乙酰氨基酚、萘普生或阿司匹林合用时，无须调整剂量。考虑到当前临床多模式镇痛的重要性，特别是联合非阿片类药物治疗疼痛，这一特点尤其有利。

阿片受体，特别是μ阿片受体（MOR）是中、重度疼痛的主要受体。MOR激动剂对剧烈疼痛非常有效，但对由神经损伤或炎症引起的慢性疼痛疗效不佳或治疗窗窄。研究表明吗啡的镇痛作用和副作用（恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、成瘾性等）是由相同的物质介导的，因而，在选择性MOR激动剂的基础上不太可能实现镇痛作用和副作用的完全分离。为解决MOR激动剂的副作用，最先研制出的药物是曲马多（具体作用机制及镇痛效应见第六章第一节），然而它的药理基础是复杂的，因为曲马多与其代谢产物分别具有不同的作用，且不同作用原理的药物与代谢产物对总的镇痛效果的相对贡献随时间而改变。母体化合物代谢后，去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的重摄取抑制作用减少，而MOR的激动作用有所增加，从而导致药理活性复杂的时间和代谢依赖。曲马多主要通过CYP2D6代谢，而CYP2D6在人类中是多态的，大约5%～15%的白种人是曲马多的弱代谢者，正常剂量下不能产生令人满意的镇痛效果。

基于此背景，将MOR激动作用和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（norepinephrine reuptake inhibition，NRI）作用结合于一个化学实体将会是一个主要改进，使MOR的有效性不再依赖于代谢活化。他喷他多就是这样的药物，它的药理作用与曲马多相似，但后者含左旋、右旋异构体的消旋体，激动MOR和发挥NRI作用分别来源于曲马多不同构型的异构体及其代谢产物；而他喷他多则是通过同一分子构型激动MOR和发挥NRI作用，不经过中间代谢途径，所以它的镇痛作用强于曲马多。

MOR激动剂通过结合并激活中枢神经系统中的MOR（μ ₂阿片受体），改变疼痛的感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动。而NRI则通过抑制去甲肾上腺素在神经突触体中的再摄取，提高脊髓中细胞外去甲肾上腺素水平，激活下行单胺能递质系统的脊髓疼痛抑制通路而发挥作用。这种双重作用机制导致“阿片节约效应”。此外，他喷他多还是弱的5-羟色胺再摄取抑制剂，但此作用机制不会产生镇痛效应。

尽管MOR与NRI机制共同作用发挥镇痛效应，但对发挥镇痛效应的贡献并不相同，NRI机制似乎对镇痛效应的贡献更为重要。在一项大鼠模型的受体结合研究中发现，与纯阿片受体激动剂如吗啡相比，他喷他多对MOR的亲和力相当于吗啡的1/50，在人体中约相当于吗啡的1/16，而吗啡镇痛作用只比他喷他多高2～3倍，提示NRI机制在镇痛效应中发挥着重要作用。另外，在神经病理性疼痛的动物模型中也发现，他喷他多的镇痛作用对选择性α ₂肾上腺素受体拮抗剂育亨宾敏感，而对阿片受体拮抗剂纳洛酮则相对不敏感。这些发现都在一定程度上证实了去甲肾上腺素对发挥镇痛效应的重要作用。

他喷他多对多种动物疼痛模型（表6-3）有效，表明对急、慢性等多种疼痛都有镇痛效应。他喷他多脑室内或鞘内注射有镇痛作用，提示它产生的镇痛（至少部分）是通过中枢神经系统介导的。小鼠甩尾实验显示他喷他多葡糖苷酸代谢产物没有镇痛活性，这证实他喷他多没有活性代谢产物。

在急性伤害性刺激的大鼠甩尾实验和慢性神经病理性疼痛的坐骨神经缩窄性损伤（chronic crush injury to the sciatic nerve，CCI）模型中，大鼠对等效剂量的他喷他多镇痛效应产生耐受（持续治疗直至动物产生耐受）的时间比吗啡显著延迟，在甩尾和CCI模型中，他喷他多的时间分别为51d和27d，吗啡分别为21d和10d。在大多数动物模型中他喷他多的效能介于吗啡和曲马多之间，而且使用他喷他多的患者MOR激动后产生的类阿片戒断症状更容易迅速消除。

阿片类药物通过与MOR结合发挥镇痛作用，但同时也增加了胃肠道不良反应，如恶心、呕吐和便秘，常常会导致治疗终止。患者和医生表明，避免阿片类药物相关的副作用，有助于缓解疼痛。

他喷他多最常见的不良反应是恶心、头晕、呕吐、嗜睡与头痛，当患者合用其他阿片激动剂镇痛药、一般麻醉剂、吩噻嗪类镇静催眠药，或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精、阿片类药物或毒品）时，可能会增加中枢神经系统抑制，导致呼吸抑制、低血压或深度镇静。他喷他多应慎用于有癫痫病史或是任何将使患者暴露在癫痫发作风险下的状况；应慎用于衰弱患者，尤其是患者已经有缺氧、高碳酸血症或呼吸储备减少时，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肺源性心脏病、严重肥胖、睡眠呼吸暂停综合征、黏液性水肿，或处于昏迷状态；应慎用于颅脑损伤、颅内病变、其他来源的颅内压增高的患者；应慎用于胰腺癌、胆道疾病、中度肝损害患者。有肾和肝功能降低的患者，应考虑降低剂量。对于老年患者，他喷他多的初始剂量应谨慎选择。分娩、生产和哺乳期间不建议使用他喷他多，母亲曾服用此药的新生儿应监测呼吸功能。尚未确定18岁以下患者用药的安全性和有效性。

该药物不应使用于任何不适用MOR药物的患者，例如曾经有严重呼吸抑制、急性或是严重支气管气喘，或是高二氧化碳血症的患者；有肠绞痛的患者；正在使用或14d内服用过单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）的患者，由于对去甲肾上腺素水平潜在的附加作用，可能会导致心血管不良事件。

在整形外科术后4d内，给予他喷他多58mg和116mg两个剂量，显示等效剂量的他喷他多58mg比羟考酮10mg的耐受性更好，恶心、头晕、呕吐和便秘的发生率也较低。而较大剂量他喷他多更有效，而且恶心和便秘的发生率较羟考酮10mg低，但头晕、嗜睡的发生率比较高。他喷他多对心电图、生命体征包括呼吸、心率和血压等均无临床相关的影响。

Etropolski等对包括慢性骨关节炎、膝关节或腰背痛患者的4项随机、剂量控制调整的Ⅲ期研究进行了荟萃分析，评估他喷他多缓释片缓解中至重度慢性疼痛的安全性和耐受性。研究结果显示，他喷他多缓释片组患者胃肠道及神经系统不良反应发生率介于安慰剂组与羟考酮控释片组之间，相比于羟考酮控释片组，盐酸他喷他多缓释片组由不良反应所导致的研究终止情况也相对较少。说明他喷他多缓释片提高了阿片类药物治疗的安全性，改善了胃肠道耐受，减少了治疗终止情况，对慢性疼痛的治疗具有重要意义。他喷他多不会引起严重的呼吸抑制，在长期治疗剂量后突然终止药物不易引起类似阿片的戒断症状，即使发生也是轻微的。这可能是由于相比其他阿片类药物，他喷他多对MOR亲和力较低。在阿片类药物的滥用风险评估中，他喷他多的滥用风险也低于羟考酮。