葡萄胎因妊娠后胎盘滋养细胞增生，间质水肿而形成大小不一的水泡，水泡间借蒂相连成串，状如葡萄而得名，又称为水泡状胎块（hydatidiform mole，HM）。根据其组织病理学和基因起源不同，将之分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。

完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole，CHM）是指全部胎盘绒毛变性、肿胀、未见正常绒毛结构，也无胚胎及脐带、羊膜等胎儿附属物，占葡萄胎的80%。CHM多为二倍体核型，以46，XX 为主（75%~85%），少数为 46，XY，也有稀发的多倍体和非整倍体的报道。1977年Kajii和Ohama首次在Nature杂志上报道CHM的二倍体DNA均为父系来源（androgenetic origin）。且利用Q带染色进行染色体多态性分析的结果显示为单精子受精后形成的纯合子，亦称之为孤雄完全性葡萄胎（androgenetic CHM，AnCHM）、单雄生殖或孤雄二倍体。后续的研究发现，尽管绝大多数CHM为孤雄来源，但是双精子受精和双亲来源的葡萄胎也参与CHM的发病，同时也有与男方无关的反复葡萄胎妊娠的报道。总的来说，目前认为CHM按其基因组来源可以分为纯合子和杂合子两种，按其发生机制而言至少有以下3种（图 5-1）：

占CHM发病的75%以上。单倍体精子（23，X或23，Y）与一空卵受精，核内自我复制产生互补染色体，但不发生原浆移动（cytokinesis），因此，染色体遗传物质翻倍而细胞并没有发生相应的分裂。从而产生纯合子的46，XX，具有纯合的HLA特异性位点和酶标志物，提示是由单精子自我复制而成。而46，YY由于基因型脆弱，不能植入和存活。

两个单倍体精子使无核卵细胞受精，形成46，XX、46，XY或46，YY（不能存活）。由于该类葡萄胎来自两个独立的父源性单倍体，因此产生纯合子和杂合子的几率各占50%。

精子如果在第一次有丝分裂时染色体不分离，将保留所有父源性遗传信息，因此所形成的CHM核型为46，XY。但是由于其保留了所有父源性杂合子等位基因，因此不同于双精子受精来源的46，XY。如果染色体不分离发生在第二次有丝分裂时期，则产生46，XX和46，YY的纯合子，尤其是位于着丝点附近的区域。少数在第一次有丝分裂前发生重组，则在着丝点远端位置可能会发生杂合现象。

此外随着分子生物学技术的发展，在CHM中还发现有以下几种较为罕见的情况：

（1）双亲来源的葡萄胎（biparental complete hydatidiform mole，BiCHM）：该类 CHM 也表现为二倍体核型，与AnCHM不同的是，其遗传物质来源与正常妊娠相同，分别继承了母源性和父源性的DNA，但表现为经典的AnCHM临床经过。其发生率尚无明确报道。Kovacs于1991年对22例CHM的细胞学起源分析的结果显示，BiCHM的发生率竟高达20%。这可能是一种常染色体隐性遗传疾病，已知的两个致病基因为 NLRP7（突变者约占70%）和 KHDC3 L（占5%）。它们的纯合突变与FRHM显著相关（ P = 0.000 27）。在BiCHM中，虽染色体为双亲来源，但绒毛周围细胞滋养细胞的p57免疫组化结果为阴性。因此，推测BiCHM可能的发生机制是，这两个基因的突变改变了受精卵母源染色体上差异性甲基化区域（differentially methylated region，DMR）内的基因甲基化状态，即母源染色体上原本非甲基化的DMR获得甲基化、甲基化的DMR失去甲基化，从而造成印记基因表达失调。基因组印记（genomic imprinting）是指发病基因的亲源性决定了基因的表达的现象。父源和母源性基因在胚胎的正常发育中起着不同的和必不可少的作用。前者调控滋养细胞的增殖，而后者对胚胎的生长发育至为关键。上述异常的印记基因表达，即母源表达（即：父源印记）的基因失表达（包括 CDKN1C表达p57），母源印记（即：父源表达）的基因过表达，会促进葡萄胎的发生。

（2）复发性葡萄胎（recurrent HM，RHM）：研究显示，滋养细胞疾病患者再次妊娠时复发的风险较无该疾病者增高。单次葡萄胎后再次妊娠发生葡萄胎的风险较低，诸多文献报道均小于2%，大约是总体妇女患HM风险的20倍。两次HM后患者继续发生HM的风险升高，约为14%，这种风险主要存在于CHM（23%）。如果复发性葡萄胎患者有 NLRP7或 KHDC3L基因的纯合突变，则其HM均为BiCHM，她们还容易发生其他妊娠丢失，有22%（19/87）的患者出现≥7次妊娠丢失，活产率极低（8/429次妊娠，1.9%）。此外，其家族中的女性成员也更容易患RHM。

近年来，对复发性AnCHM的研究进一步发现了三个可疑的致病基因： MEI1、 TOP6BL/C11orf 80和 REC114，这些基因影响DNA双链断裂，对减数分裂时同源染色体联会和重组至关重要。发生纯合突变的卵子减数分裂异常，可能会把所有母源染色体和纺锤体排入第一极体，因此虽然可以受精，但会产生孤雄的受精卵，从而发展成AnCHM。这些基因突变造成CHM的机制不同于 NLRP7和 KHDC3L，它们引起女性AnCHM和复发性流产的风险增高，也有造成男性不育的报道。

现已有对复发性葡萄胎患者行卵母细胞质内单精子注射、孕卵植入前诊断的方法预防再次葡萄胎的发生的报道。其机制为，通过单精子注射防止双精子受精所致的AnCHM，以及双亲三体的PHM。通过植入前诊断，选择男性胚胎预防单精子注射后自身复制所致的AnCHM。但是该方法并不适用于卵子本身缺陷的复发性BiCHM患者。对BiCHM患者，通过赠卵体外受精胚胎移植的方式可以完成生育。

（3）双倍体解救：表现为双精子使单倍体卵子受精后单倍体卵子被排出。其核型可以为46，XX 或 46，XY。

（4）虽然大多数CHM的核型为二倍体，但是也有多倍体的报道。其发生机制可能为一个正常的卵子和三个精子受精，或与其中一个是二倍体的两个精子同时受精所致。

Surani等1986年用鼠核配子移植试验成功解释了葡萄胎的发生机制。作者利用人工单性生殖的方法，将父源或者是母源性早期生殖细胞核移植到不含卵原核的卵母细胞内，当受精卵染色体全部为母系来源时，胚鼠可以发育到25个中胚叶节阶段，但是无滋养细胞生长。而当受精卵DNA都为父系来源时，表现为滋养细胞增生活跃，但是其中胚叶节发育到6个后就自行退变。后续的研究表明，基因组印记在GTN发病中起了重要的作用。葡萄胎以父源基因表达为主，故临床表现为滋养细胞过度增生，而胎儿成分发育不良或者缺如。

对存在羊膜的类似患者的研究发现，其羊膜成分是父系来源。而一些少数二倍体的HM尽管可见典型的滋养细胞增生，但是其绒毛中还是可以检测到胎儿红细胞。提示CHM中可能也能产生一部分胎儿的成分。

虽然CHM大多为孤雄来源，但是母系线粒体基因组仍保留。近年来有研究报道HM线粒体基因组微卫星的稳定性与否与其是否会恶变相关。

部分性葡萄胎（partial hydatidiform mole，PHM）是指胎盘部分绒毛变性肿胀，但仍可见部分正常绒毛组织，或伴有胚胎成分存在。其核型一般为三倍体。通过细胞遗传学、酶学和分子遗传学的研究显示，PHM三倍体的核型多为 69，XXX、69，XXY 或 69，XYY，其来源为双精子受精（diandric triploidy）或称之为雄异配性三倍体，与母源性三倍体（双卵受精三倍体，digenic triploidy）不同，后者为母系双倍体，父系单倍体，多表现为胚胎发育不良而与胎盘水泡样变无关。而前者为父系二倍体，母系单倍体，表现为滋养细胞增生。其发生机制有以下三种（图 5-2）。

1.两个单倍体精子与一个单倍体卵子受精，形成 69，XXX、69，XXY 或 69，XYY 的合子。

2.单倍体精子与单倍体卵子受精，精子自我复制，形成69，XXX或69，XYY合子。

3.单倍体卵子和一个二倍体精子（减数分裂失败所致）受精。如果是第一次减数分裂失败，形成69，XXY；如果失败发生在第二次，则形成69，XYY 或 69，XXX。

双胎之一完全性葡萄胎（complete hydatidiform mole with co-existing fetus，CHMCF）是一种特殊类型的葡萄胎妊娠，是由胎儿与完全性葡萄胎形成的双胎妊娠，发生率极低，为1/22 000~100 000次妊娠，有关其产前诊断和妊娠结局的信息有限，主要来自个案报道和小的病例序列。PHM和胎儿并存的妊娠发生率1/10 000~20 000。但是随着辅助生殖技术的开展，发病率有所提高。

由于CHM恶变风险为8%~20%，而PHM仅为1%~5%，而发生绒癌的可能性则更为罕见。因此对PHM和CHM的准确鉴别尤为重要。可以从形态学区别CHM和PHM，但是如果结合病理、染色体核型分析、流式细胞DNA倍性，以及利用短串联重复序列或单核苷酸多态性鉴定其亲源性等方法加以鉴别，则更为准确。PHM合并妊娠时胎儿多有严重的先天畸形，尤其是三倍体胎儿多见。

双胎合并HM时，HCG的水平并不一定与之成正比，可以高达900 000~1 000 000IU/L，也可以在正常范围。甚至有患者在中孕期HCG会有所下降，可能的原因是随着正常胎儿的长大，HM的空间缩小所致。但是高浓度的HCG仍是一个预后不良的指标。Bristow总结文献根据临床和实验室检测，将CHMCF分成两大类：①症状进行性加重、急剧恶化，需要临床干预的；②良性过程，进展缓慢可以保守治疗的。前者恶变概率68.4%。那些到晚孕期无明显临床症状的患者预后多良好。对于这类患者终止妊娠的绝对指征是先兆子痫、难治性阴道出血、妊娠剧吐、甲亢和GTN播散证据。相对指征为子宫明显大于停经孕周。Suksai总结文献发现提示CHMCF妊娠结局不良的预测因素包括HCG明显升高、妊娠期高血压、甲状腺功能亢进、妊娠剧吐等，其中HCG高于400 000IU/L提示妊娠结局不良。