第三章 皮肤病的治疗
皮肤不是一个孤立的器官,治疗皮肤病时常需要考虑全身状况及内外环境的影响。例如,过敏性疾病如湿疹及荨麻疹的变应原如果不消除,任何治疗只能暂时减轻症状;疥疮引起剧痒,如使用止痒剂而不用杀疥螨药,就不能彻底治愈。因此,明确诊断、寻找及消除病因是重要的。
皮肤病的治疗包括病因消除及症状治疗,还有特殊疗法,全身性治疗可和局部治疗相结合。
药物学的进展已使若干疗效较差或不良反应及毒性较大的药物废弃不用,现今常用的药物包括糖皮质激素类、免疫调节剂和抑制剂、抗生素和抗组胺药物等。皮肤在体表而便于应用液氮、激光、磨削术等手术疗法,紫外线及放射线和外用药等局部疗法。对职业性皮肤病及传染性疾病特别是麻风、性病及头癣更须重视预防工作。
一、内用药
(一)抗细菌药
1.青霉素(penicillin)类
青霉素类药物是杀菌性抗生素,除了广泛应用于化脓性皮肤病外,还常用于梅毒、淋病、丹毒、炭疽、放线菌病及慢性迁移性红斑等。青霉素类给药途径主要为静脉滴注或肌内注射,部分药物可和血清蛋白结合而影响有效浓度,如口服可大量地被胃酸分解。容易透过胎盘但只部分进入脑脊液,青霉素G可少量排泌入乳汁中。
青霉素类中常用的有青霉素(penicillin G),成人每日200万~800万U,分次静脉滴注或肌内注射。普鲁卡因青霉素(procaine penicillin G,双效西林)吸收缓慢,每日肌内注射40万~80万U。苄星青霉素(benzylathine penicillin,长效西林)吸收更慢,每次肌内注射60万~120万U,每周1~2次。半合成青霉素常用的有苯唑西林(oxacillin sodium, prostaphlin,新青霉素Ⅱ)、萘夫西林(nafcillin sodium)、氯唑西林(cloxacillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、羧苄西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、阿洛西林(azlocillin sodium)、美洛西林(mezlocillin sodium)、哌拉西林(piperacillin)等。
过敏反应是青霉素类最常见的不良反应,依严重程度不同而表现为皮疹(荨麻疹样、麻疹样等)乃至危及生命的过敏性休克。同时,要注意潜在交叉反应。如对青霉素类过敏者,很可能会对头孢菌素类过敏。氨基青霉素类比其他青霉素类更易发生致敏。如果皮试没有出现即刻皮肤反应,使用青霉素类后发生直接或严重过敏的可能性很小。
2.头孢菌素(cephalosporin)类
具有广谱、抗菌作用强、不良反应较小、对β-内酰胺酶稳定等特点。
第一代头孢菌素对葡萄球菌和非肠球菌性链球菌最敏感,对革兰氏阴性菌不敏感。有头孢氨苄(cephalexin)、头孢唑林钠(cephazoline)等。其中,头孢氨苄用于MSSA和化脓性链球菌导致的单纯皮肤和软组织感染(USSTI)。
第二代头孢菌素增加了对革兰氏阴性菌的敏感,但降低了对革兰氏阳性菌的敏感。有头孢呋辛酯(cefuroxime, axetil)、头孢克洛(ceolor)等。头孢呋辛酯可用于治疗某些莱姆病和淋病。
第三代头孢菌素对革兰氏阴性菌很强,对革兰氏阳性菌较弱,具有更强的β-内酰胺酶稳定性。可渗入脑脊液中。有头孢哌酮舒巴坦(cefoperazone and sulbactam)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢克肟(cefixime)等,头孢他啶对铜绿假单胞菌作用最强,但对金黄色葡萄球菌效果较弱,该药可用于治疗坏死斑、糖尿病足溃疡和烧伤感染。
第四代头孢菌素不仅具有第三代的抗菌性能,可针对MSSA和非肠球菌性链球菌,以及包括铜绿假单胞菌的革兰氏阴性菌,对酶稳定,杀菌更迅速。有头孢匹罗(cefepime)等。
第五代头孢菌素包括头孢比罗和头孢洛林。头孢比罗正在FDA认证中,头孢洛林已经获得FDA审批,除MSSA和凝固酶阴性的葡萄球菌外,头孢洛林对多数耐药金黄色葡萄球菌有抗菌活性,包括MRSA、万古霉素中效的金黄色葡萄球菌(VISA)、杂合耐药万古霉素中效的金黄色葡萄球菌[不均一耐药VISA(hVISA)]、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA),适用于急性金黄色葡萄球菌皮肤感染。
头孢菌素类可引起胃肠道不良反应,过敏反应发生率为1%~3%,局部反应有血栓性静脉炎、注射区疼痛,发生率为1%~5%。某些头孢菌素类与乙醇同服,可诱导“双硫仑”样反应。
3.头霉素(cephamycin)类
对β-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强,均对脆弱拟杆菌有中等强度。有头孢美唑(cefmetazole)、头孢西丁(cefonicid)等。
4.单环(monobactams)类
氨曲南(aztreonam)抗菌谱较窄,对大多数革兰氏阴性需氧菌有较强抗菌活性。对青霉素过敏的患者可以安全使用氨曲南。
5.碳青霉烯(carbapenems)类
对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有很强的抗菌活性,对β-内酰胺酶稳定。有美罗培南(meropenem)、亚胺培南-西司他丁钠(imipenem and cilastatin sodium)等。
6.氨基糖苷(aminoglycoside)类
包括新霉素(neomycin)、阿米卡星(amikacin)和庆大霉素(gentamycin)等。此类药在皮肤科不常用,一般作为二线、三线用药。
庆大霉素对革兰氏阴性杆菌作用强,对某些革兰氏阳性菌亦有效。久用也能损伤肾脏及第Ⅷ对脑神经。成人每日16万~24万U,分3~4次肌内注射或静脉滴注。
阿米卡星是卡那霉素的衍生物,抗菌谱与卡那霉素大致相同,但对铜绿假单胞菌作用更强,耐药性也较少。每日15mg/kg,分2次肌内注射或静脉滴注。
7.四环素(tetracycline)类
四环素是抑菌剂,通过结合细菌核糖体30S亚单位,抑制细菌蛋白质合成。能抑制多种革兰氏阳性及阴性菌,对衣原体、支原体、螺旋体、阿米巴及立克次体等也敏感,主要用于治疗痤疮和口周皮炎。总体上对革兰氏阳性菌更有效。此外,四环素类还有广泛的直接或间接抗炎特性,当皮肤病的病因是炎症性或免疫性时,是应用其抗炎特性。这些抗炎特性包括:抑制痤疮丙酸杆菌引起的中性粒细胞趋化因子的产生(如趋化因子肽、脂肪酶);在体外和体内研究中,抑制中性粒细胞迁移;体外可能通过抑制蛋白激酶C,抑制肉芽肿形成;抑制多种基质金属蛋白酶(MMP),影响真皮基质中胶原和弹力纤维组织的降解;下调参与免疫反应的细胞因子;可能对活性氧类(ROS)有清除作用。四环素具有亲脂性,在皮肤和甲可以达到较高浓度,并可透过血-脑屏障。妊娠期用药分级为D级,禁用于中晚期孕妇。
米诺环素(二甲胺四环素,minocycline)属长效四环素,有较强的抗菌作用,口服吸收好。成人首次0.2g,以后0.1g,每日2次。该药物在四环素类中亲脂性最高,其立即释放剂型(IR)皮肤浓度高于血清浓度。临床适应证:寻常痤疮(有研究显示,应用米诺环素治疗寻常痤疮疗效明显),酒渣鼻(应用米诺环素的抗炎作用,可明显改善症状),此外,根据其抗炎作用亦用于治疗大疱性和肉芽肿性疾病,还有部分少见的革兰氏阴性杆菌感染。治疗中注意色素异常沉着,多见于米诺环素IR剂型。米诺环素在四环素类中过敏反应最常见,肝炎是多系统受累中最常见的表现,还可见心肌炎、自身免疫性1型糖尿病等。亦可诱发皮肤结节性多动脉炎和血管炎表现为网状红斑和/或皮下结节,多见于四肢。临床上一定要注意米诺环素引发的肝毒性。其他潜在的严重不良反应可见于免疫性血小板减少。
多西环素(doxycycline)抗菌作用比四环素强2~10倍,饱腹时吸收好,主要通过胃肠道排泄,肾功能不全者只可用多西环素,严重肝病者禁用。成人首次0.2g,以后每日0.1g。临床适应证:对于寻常痤疮有效;可用于治疗丘疹脓疱型酒渣鼻,利用其抗炎活性,能够减少炎性皮损。同样,可用于治疗酒渣鼻变异体改善眼部症状;还可用于治疗立克次体导致的皮肤感染;用于螺旋体引起的各种感染性疾病,包括梅毒、莱姆病、非性病行地方性螺旋体感染及品他病(苍白螺旋体亚种)。治疗中注意多西环素导致的光敏问题。
8.喹诺酮(quinolones)类
对革兰氏阴性菌和阳性菌、支原体、衣原体及分枝杆菌均有效。
第一代喹诺酮类药物现已少用。
第二代喹诺酮类分子中均有氟原子,称为氟喹诺酮。如诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。此类在皮肤和皮肤附属器中的药物浓度高,故治疗皮肤感染有很好的疗效。
第三代喹诺酮类对革兰氏阳性菌活性加强,如加替沙星等。
第四代喹诺酮类对革兰氏阳性菌和厌氧菌有强大活性,如莫西沙星等。
常见不良反应为胃肠道反应、头痛、烦躁等,可能引起过敏反应、光敏反应及交叉抗药。禁用于18岁以下儿童、妊娠妇女和哺乳妇女。
9.大环内酯(macrolides)类及其他
包括大环内酯类、氮杂内酯类及酮内酯类。红霉素(erythromycin)是大环内酯的原形,抗菌谱与青霉素相同,但作用不及青霉素强,且易产生耐药性。
氮杂内酯类包括阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)是大环内酯类较新的抗生素。抗菌活性强,吸收和生物利用度很好。阿奇霉素对革兰氏阴性菌作用更强,克拉霉素对流感嗜血杆菌更强。二者均对非典型分枝杆菌有效,包括麻风杆菌、鸟结核分枝杆菌、龟分枝杆菌,克拉霉素对麻风分枝杆菌活性最强,还对梅毒螺旋体、布氏疏螺旋体有效。治疗无并发症衣原体感染,阿奇霉素1.0g/d,连服3日。克拉霉素成人每次口服250~500mg,每日2次,连服7日。
酮内酯类替利霉素对青霉素和大环内酯类耐药的肺炎链球菌有效。该药注意症状性肝毒性。
克林霉素(clindamycin)属林可霉素类,抗菌谱及不良反应与林可霉素相似。成人每次150~300mg,每日4次口服;或600~1 200mg静脉滴注,分2~4次给药。克林霉素易引起胃肠反应,尤其常有腹泻,偶然发生药疹、黄疸及粒细胞减少等不良反应,肝肾功能不良时要慎用。
甲砜霉素(thiamphenicol)属氯霉素类,为氯霉素的衍生物,抗菌谱与氯霉素相似,主要毒不良反应为骨髓抑制,而抑菌作用较强。成人每日1~1.5g,分3~4次口服。甲砜霉素有免疫抑制作用,被用于泛发性脓疱型银屑病等有效,也可作为淋病的选择性用药。
万古霉素(vancomycin)属糖肽类,脓皮病耐青霉素时可用此药。成人每日2g,分2~4次静脉滴注。偶然引起粒细胞减少,久用可妨碍听觉或肾脏,注意监测血药浓度。用于治疗由MRSA和甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌引起的皮肤和软组织感染(SSTI)。
利奈唑胺(linezolid)属唑烷酮类,可用于治疗各种严重的葡萄球菌和链球菌皮肤感染,包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌。非复杂感染推荐一次400mg,每12小时服用一次,口服,疗程10~14日。
10.硝基咪唑(nitroimidazoles)类
甲硝唑(metronidazole)对革兰氏阴性、阳性菌及厌氧菌有极强的杀菌活性,抗厌氧菌作用仅次于亚胺培南,不易产生耐药性。用于治疗酒渣鼻、滴虫病、复发性非淋菌尿道炎等。常见不良反应有胃肠道反应,出现运动失调及其他中枢神经症状时应停药。
替硝唑(tinidazole)疗效较甲硝唑高,不良反应发生率更低,其他相似于甲硝唑。成人每次0.5g,每日2~4次口服。
(二)抗真菌药
分为多烯类和非多烯类两类。
1.两性霉素B(amphotericin B)
是多烯类抗生素,抗菌谱广。用于治疗严重的真菌感染,包括广泛发作的系统性念珠菌病、隐球菌性脑膜炎、芽生菌病、皮肤外的孢子丝菌病、球孢子菌病、毛霉病和曲霉菌病等。传统两性霉素B有口服、外用及静脉用药制剂,口服不易吸收,且不稳定。不良反应明显,现已较少使用。两性霉素可以以三油脂复合物形式使用,肾毒性较小,但价格较高。
2.伊曲康唑(itraconazole)
是三唑类抗真菌药,主要通过血浆至角质细胞的被动扩散到达皮肤,药物对角蛋白附着力很强。伊曲康唑是继酮康唑后又一个有效的广谱抗真菌药,毒性低,可抗曲霉、孢子丝菌、暗色丝孢菌等。可治疗浅部真菌病,如甲真菌病、体股癣、手足癣、头癣、马拉色菌感染及马拉色菌相关皮肤病、皮肤黏膜念珠菌病等。口服伊曲康唑200mg/d,连用7日治疗体股癣、汗斑疗效最好,而400mg/d,连用7日治疗手足癣疗效最好。在甲真菌病治疗中,400mg/d,7日为一个疗程的冲击疗法效果最佳。该药已用于孢子丝菌病、曲霉感染、着色芽生菌病、新生隐球菌病、系统性念珠菌病等皮下组织真菌病和深部真菌病的治疗,国内有关伊曲康唑治疗皮下组织真菌病和深部真菌病的报道,多为个案报道。总的来讲,伊曲康唑的不良反应发生率较低。
3.氟康唑(fluconazole)
为三唑类抗真菌药,水溶性高,可口服、静脉给药,毒性小,能通过血-脑屏障,90%经肾脏代谢,抗菌谱广。可治疗浅部真菌病,如甲真菌病、体股癣、手足癣、头癣、浅部念珠菌病、汗斑等。主要用于皮下组织真菌病和深部真菌病,包括深部念珠菌病、隐球菌性脑膜炎、孢子丝菌病,获得较佳疗效。氟康唑耐受性好,不良反应的发生率约为10%,常见的有头痛和胃肠道症状。
4.特比萘芬(terbinafine)
是第一个口服丙烯胺类抗真菌药,抗菌谱广,具有抑菌和杀菌双重活性,耐受性好,毒性低。临床用于治疗浅部真菌病,如甲真菌病、体股癣、手足癣、头癣等。一般多采用连续疗法,口服250mg/d。国内治疗甲真菌病多采用间歇疗法,第1周250mg/d,从第2周开始隔日口服250mg。国内外可见很多报道特比萘芬成功治疗孢子丝菌病、着色芽生菌病、曲霉病、暗色丝孢霉病,还发现对利什曼病有一定疗效。
5.其他
碘化钾仍是治疗皮肤型孢子丝菌病的首选药物。大蒜素是由大蒜提取而得,在我国用于内脏念珠菌病及隐球菌病,不良反应轻微,仅引起恶心或呕吐。
(三)抗病毒药
干扰素类(interferons)是动物细胞受病毒感染后所产生,能使同种族动物的细胞对其他病毒有抵抗力。人体免疫干扰素包括人类白细胞所提取的α-干扰素及人类成纤维细胞所提取的β-干扰素,被用于治疗皮肤的病毒感染如单纯疱疹、带状疱疹和尖锐湿疣以及淋巴瘤和恶性黑素瘤等恶性肿瘤。重组干扰素α-2b凝胶,对口唇单纯疱疹、生殖器疱疹及尖锐湿疣有效。
阿糖腺苷(vidarabine)为嘌呤核苷类衍生物,抑制病毒基因组核酸的复制,具有广谱抗疱疹病毒的作用。肾功能正常者,静脉滴注每日10~15mg/kg。一般剂量时毒性很低,少数患者有消化道反应,停药后即可恢复。妊娠妇女和哺乳妇女慎用。须定期监测血常规及肝肾功能。
阿昔洛韦(acyclovir)为鸟苷衍生物,是最常用的抗疱疹病毒药。有不同剂型,静脉滴注2.5~7.5mg/kg,每8小时1次,共5~7日;口服吸收不好,因此每次800mg,每日5次,疗程根据病情不同,短则几日。
伐昔洛韦(valacyclovir)是阿昔洛韦的前体药,口服后完全经胃肠道吸收而转化为阿昔洛韦,生物利用度是阿昔洛韦3~5倍,与静脉阿昔洛韦疗效相仿。成人口服每次300mg,每日2次。
泛昔洛韦(famciclovir)是喷昔洛韦(penciclovir)的前体药,生物利用度77%,治疗指数高,为有高度选择性的抗疱疹病毒药。成人口服250mg,每日3次,疗程5~7日。
总体来说,阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦的疗效及安全性均相似。如果不考虑价格和药物供应等方面因素的话,泛昔洛韦或伐昔洛韦要比阿昔洛韦更为理想,因为后者服药次数多,且生物利用度较差。泛昔洛韦与伐昔洛韦的药动学不同,但对HSV和带状疱疹病毒的疗效可能相同(这点尚无明确的文献报道予以支持)。
这些药物均可用作复发性生殖器疱疹的抑制治疗。对于复发性生殖器疱疹来说,选择抑制性治疗需要考虑以下的因素:①发作的频次(如每年发作次数在6次或以上);②发作的严重程度(生理或心理上);③发作时没有前驱症状(如果这样,已发作再治疗意义就不大);④性伴的HSV(尤其是HSV-2)血清学阴性,这样抑制性治疗可减少发作时或无症状排毒,进而降低传播的可能性。
因此,对于这些抗病毒药来说,还没有证据支持哪一种药物更值得推荐,只是就服用的方便性而言,泛昔洛韦和伐昔洛韦优于阿昔洛韦,在免疫功能受损的患者中应用泛昔洛韦的研究报告更为多见些。在下列情况下推荐静脉滴注阿昔洛韦而不推荐口服药物:严重的免疫抑制,口服药物困难,记忆或精神状态受损,病情较严重或产生并发症。
(四)维生素(vitamins)
维生素是维持机体正常生理功能时所必需的化合物,除了维生素D以外,维生素不能在人体内合成,只能由体外供给。维生素在皮肤科的应用主要有两个方面:治疗维生素缺乏性皮肤病;维生素还有一些独特的性质,可治疗非维生素缺乏性皮肤病。
1.维生素A
维生素A是维持上皮组织正常功能的必需物质,能调节人体皮肤的角化过程,还在维持体液和细胞免疫方面发挥重要作用。天然的维生素A对免疫系统有很复杂的作用,以证明其既有免疫抑制作用,也有免疫增强作用。治疗剂量的维生素A,无论对细菌感染抵抗力,还是对细胞免疫性都有增强作用。
维生素A缺乏时可出现皮肤干燥、毛周角化、眼干燥及角膜软化。维生素A主要用于治疗毛周角化病、进行性对称性红斑角化症、鳞状毛囊角化症、汗孔角化病、鱼鳞病、毛发红糠疹、皮肤结核、红皮病、冻疮等。特别是对小儿银屑病有效。也可用于皮肤色素沉着和早年白发。
常用剂量2.5万~5万U,每日3次。口服维生素A过量可出现中毒反应,如头痛、恶心、疲乏、毛发脱落、皮肤干燥及脱屑、情绪不稳定、肌痛、骨痛、肝大和血清转氨酶升高等。研究显示,成人1次服用维生素A>100万U、小儿>30万U可导致急性中毒,每日用量>10万U超过6个月可导致慢性中毒。长期服用应注意对肝脏损害。
2.维生素B
可治疗舌炎等营养缺乏性疾病,其中维生素B2可治疗维生素缺乏性口炎、唇炎、口角及阴囊炎。
维生素B1:
是重要的辅酶,参与糖代谢等一系列代谢过程的调节,能抑制胆碱酯酶的活性,减轻皮肤炎症反应,增强机体对细菌的吞噬能力。可辅助治疗湿疹、皮炎及各种瘙痒性皮肤病、也用于光感性皮肤病、烟酸缺乏症、带状疱疹后神经痛等。口服,成人10~30mg,每日3次;肌内注射50~100mg,每日1次。不良反应:可发生荨麻疹或过敏性休克,过量对心血管和神经系统有毒性作用。
维生素B2:
也称为核黄素,是体内黄酶类的辅酶组成部分,参与糖、蛋白质、脂肪的代谢。也有抗组胺的作用,当缺乏时机体对紫外线的敏感性增高。除治疗核黄素缺乏症外,可用于脂溢性皮炎、脂溢性脱发、酒渣鼻、红皮病、口周湿疹、砷剂皮炎、念珠菌病和日光皮炎。剂量:口服,成人5~10mg,饭后服,每日3次;肌内注射5~10mg,每日1次。
维生素B6:
能增强表皮细胞的功能和改善皮肤与黏膜的代谢过程,也是组胺酶的辅酶,故有抑制组胺的作用,并参与所有氨基酸的合成和分解。可用于脂溢性皮炎、脂溢性脱发、酒渣鼻、湿疹、神经性皮炎、妊娠痒疹及其他妊娠皮肤病。对光敏性疾病有效,外用对老年皮肤萎缩也有良好作用。口服:成人10~20mg,每日3次;小儿5~10mg,每日3次。肌内注射:成人50~100mg,每日1次;小儿5~10mg,每日1次。不良反应:肌内注射可引起过敏性休克,过量维生素B6可致抽搐。
维生素B12:
是体内多种代谢过程中必需的辅酶。参与核蛋白的合成及脂肪和糖的代谢。维生素B12缺乏时可产生一种特殊的皮肤色素沉着,主要在手、足背皮肤出现深褐或褐黑色,以末节指关节部最为明显。对治疗慢性荨麻疹、慢性接触性皮炎、初发银屑病、扁平疣、水痘、带状疱疹、扁平苔藓、脂溢性皮炎、红皮病和光感性皮肤病有一定的疗效。剂量:肌内注射100~500μg,每日1次。
3.维生素C
在细胞氧化还原反应中发挥传递氢的作用。参与胶原和细胞间质合成,增强毛细血管的致密度,降低其通透性及脆性,维持血管壁功能等作用。有拮抗组胺和缓激肽的作用,可增强抗组胺药的疗效,还具有增强机体对感染的抵抗力和解毒作用。在皮肤科的应用非常广泛,主要用于:变态反应性疾病、出血性疾病、感染性疾病、色素沉着皮肤病和其他皮肤病等。
4.维生素D
对皮肤的增殖和分化过程有影响,在体外的试验中发现,其对角质形成细胞的影响有双向性,低浓度时促进其增殖,治疗浓度时抑制角质形成细胞的增殖,促进其分化。另外,研究发现,维生素D还对免疫系统有作用,可抑制T细胞的增殖,同时抑制B淋巴细胞的功能。研究还发现维生素D有抗炎作用。系统用于副银屑病、大斑块状银屑病、寻常狼疮等,但由于其不良反应,均不是首选的治疗方案,只有用其他多种药物疗效不佳时可选用。外用维生素D及其衍生物,卡铂三醇(calcipotriol)和他卡西醇(tacacitol)治疗银屑病、连续性肢端皮炎、毛发红糠疹等角化异常性皮肤病有效,也有用于白癜风的报道。按规定的剂量使用,不会影响体内的钙磷代谢。
5.维生素E
又称为生育酚。可增强细胞的抗氧化作用,调节组织内呼吸功能,减少体内组织中氧的消耗,维持毛细血管的正常通透性,改善血液循环及对寒冷的防御作用,并参与多种酶的功能。对变性胶原纤维和弹性纤维的恢复都有一定的作用。可用于治疗冻疮、寒冷性多形红斑、下肢溃疡。大剂量维生素E能抑制胶原酶的活性,故可用来治疗大疱性表皮松解症、红斑狼疮、皮肌炎和系统性硬皮病。用于血管性疾病,包括色素性紫癜性皮病、单纯性紫癜、结节性红斑、硬红斑、雷诺现象、血栓性静脉炎、血栓闭塞性脉管炎。维生素E可促进维生素A的利用,减少后者大剂量应用时产生的不良反应,可用于毛囊角化性疾病。维生素E也常用于环状肉芽肿、硬化萎缩性苔藓、黄甲综合征、营养不良性大疱性表皮松解及带状疱疹后神经痛等多种皮肤病,口服量为150~300mg/d。
6.维生素K
能促进肝脏合成凝血酶原,有增强皮质类固醇的作用,抑制肉芽组织增生,抗过敏反应和降低毛细血管通透性等作用。临床应用出血性皮肤病及慢性荨麻疹。有报告维生素K31.5~2.0mg/(kg•d),用葡萄糖溶液100~200ml静脉滴注,对过敏性紫癜患者的腹痛缓解、皮疹消退和大便潜血转阴方面明显于皮质类固醇组。口服维生素K3,每次4mg,每日3次。
7.烟酰胺
烟酰胺和烟酸统称为维生素PP(维生素B3),烟酸主要来源于动物性食物,或由色氨酸在体内转化为烟酸,肠道细菌也可合成部分烟酸。烟酸缺乏出现临床症状者称糙皮病,曾流行于以高粱、玉米为主食的地区,其他维生素缺乏或营养不良也可引起,而酗酒和酒精中毒是目前最常见的原因。烟酰胺常用剂量150~600mg/d,大剂量(1.5~3g/d)主要用于防治维生素PP缺乏症,可与烟酸交替应用;对日光性皮炎、植物光皮炎、血栓闭塞性脉管炎、持久性隆起性红斑、环状肉芽肿等有一定的疗效;大剂量烟酰胺单用或与大剂量四环素联合应用治疗大疱性类天疱疮有较好的效果。2岁以下儿童禁用。
8.叶酸(folic acid)
又称为维生素M。在皮肤科可用于白癜风、银屑病、硬皮病、口腔溃疡等疾病的治疗。当使用叶酸拮抗剂氨甲喋呤过量时,可用叶酸解毒。
9.芦丁(rutin)
又称为维生素P。降低毛细血管的通透性,减少细胞的聚集,具较轻微的扩血管作用。主要治疗色素性紫癜性皮肤病、皮肤变应性血管炎、静脉曲张综合征等疾病。
(五)糖皮质激素(corticosteroids)
糖皮质激素一直是皮肤科乃至医学领域处方最广泛的抗炎药物。糖皮质激素主要影响糖、蛋白质代谢,对钠、钾作用较弱。常用的糖皮质激素有:低效包括氢化可的松(hydrocortisone);中效包括泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、曲安西龙(triamcinolone);长效包括地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)。
生理条件下,下丘脑产生促皮质激素释放因子(CRF)刺激腺垂体嗜碱性粒细胞分泌促肾上腺皮质激素(ACTH),ACTH刺激肾上腺皮质产生皮质醇,不产生盐皮质激素。血浆皮质醇可以反馈性抑制CRF和ACTH分泌。ACTH和皮质醇均有昼夜节律,呈脉冲分泌:ACTH在睡眠3~5小时后,凌晨4时左右,分泌幅度开始上升,在觉醒前或觉醒时达到高峰,上午呈下降趋势,夜晚达到最低水平。在ACTH的作用下,肾上腺皮质的束状带分泌糖皮质激素,主要是氢化可的松,尚有少量可的松。正常人每日分泌的基础量为20~30mg氢化可的松,早晨6~8时分泌量最多,约占一日总量的2/3,下午4~5时为早晨量的1/2,0时最低。短期(2~3日)缺乏睡眠不会改变其节律,较长时间改变睡眠一觉醒习惯,需要1~2周时间重建节律。
糖皮质激素的生理和药理作用:影响糖、蛋白质、脂肪、水盐、钙磷代谢;有兴奋中枢作用;对血液的影响;免疫抑制和抗炎作用;抗毒素作用;抗休克作用;生长停滞;对消化系统的作用;引发白内障和青光眼;机会致病菌感染;减轻结缔组织增生。
糖皮质激素可应用于结缔组织病及大疱性疾病等较严重的皮肤病,并可改善预后。例如,适量泼尼松可使系统性红斑狼疮的高热及关节痛等症状迅速减轻或消失,在未用此药物的时代,本病的预后不良,约50%的患者在发病后5年内死亡,而在应用此类药物的今日,至少有50%可存活10年以上;又如,大疱性损害极难控制的寻常型天疱疮患者,在服大剂量泼尼松之类药物后,大疱可在短期内吸收,患者迅速舒适并可长期生存。
病情严重而病程较短的疾病尤其过敏性皮肤病也常是适应证。例如,严重的接触性皮炎及药疹、风团广泛的急性荨麻疹、严重的全身性急性湿疹或剥脱性皮炎、可致死的斯蒂芬-约翰逊(Stevens-Johnson)综合征(恶性大疱性红斑)在用泼尼松治疗后,严重的症状可迅速减轻或消失,往往只需短期用药,可避免不良反应的发生。泼尼松对于慢性荨麻疹、慢性湿疹、脂溢性皮炎、异位性皮炎、扁平苔藓及慢性单纯苔藓(限界性神经性皮炎)也常改善病情,但停药后往往迅速复发,甚至症状加重,长期应用将引起不良反应,因此最好采用其他疗法。
糖皮质激素应用的绝对禁忌证有系统性细菌、真菌感染,单纯疱疹角膜炎,糖皮质激素高度过敏者。相对禁忌证有高血压,充血性心力衰竭,早期精神病,严重忧郁,消化道溃疡,结核菌素试验阳性,糖尿病,骨质疏松,白内障,青光眼,妊娠。
在临床上,泼尼松、甲泼尼龙及地塞米松较常应用。须根据疾病种类及病情而选用适当剂量,并应按个人反应情况而酌情改变用量。一般来讲,开始剂量应较大以达到控制症状的目的,以后酌情应用维持量,如果逐渐增加并长期应用,既不能迅速控制病情,又易引起不良反应。开始剂量和疾病性质有关,例如,寻常天疱疮的泼尼松开始量一般为100~300mg/d,而大疱性类天疱疮可较低,80~100mg/d,红斑性天疱疮、增殖性天疱疮及瘢痕性天疱疮的开始量可以更低。又如,系统性红斑狼疮患者泼尼松剂量为60~80mg/d时,体温可在24小时内恢复正常,而中毒性表皮坏死松解症的开始量常需150~200mg/d。多形红斑及剥脱性皮炎等过敏性皮肤病的泼尼松量为40~80mg/d即可,而全秃及全身性硬皮病量只需0~15mg/d。维持量及减药速度应按个人反应情况及病情变化而定,长期维持量可以低到每日或隔日泼尼松5~10mg。病情稳定或消除时即可停药,病程较短的疾病如接触性皮炎患者可在短期内迅速停药,而长期用药后肾上腺皮质功能衰减的患者,不应在大剂量应用期间突然停药,以免恶心、呕吐、软弱无力、烦躁不安、低血压、低血糖及肌肉关节酸痛等肾上腺皮质功能不足的现象出现。
常用的几种给药方法:
(1)分次给药法:
一日药物的总量分3~4次口服,用于治疗皮肤病,特别是系统性红斑狼疮及天疱疮的急性期效果较好,但不良反应也大。
(2)一次给药法:
每日总药量于早晨8时1次给予。通常使用半衰期短的泼尼松,可减少下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能的抑制。
(3)不等量二次给药法:
一日剂量分为2次给药,第一次于早晨6~8时用全量的3/4,剩余的1/4于15:30给药。这种疗法效果好,不良反应少。
(4)隔日疗法:
将两日的药量并为1次,于隔日早晨8时给予,能有效地减少不良反应和对HPA轴功能的抑制,多用于疾病的缓解期治疗,用量<20mg/d。仅仅数周治疗计划的患者不需要应用本方法。
(5)持续小剂量疗法:
泼尼松≤15mg/d,长期使用。主要适用于病情控制后维持治疗,使病情维持于亚临床状态或防止疾病复发。
(6)冲击疗法的应用:
冲击疗法即在短时间内静脉内输入超大量药物,以获得普通给药法难以期待的疗效。主要用于狼疮性脑病、狼疮性肾炎,病情严重常规治疗无效的患者,应用本疗法有时可使病情迅速缓解,也用于常规量激素治疗无效的皮肌炎、天疱疮、坏疽性脓皮病、重症药疹等。
甲泼尼龙冲击疗法:
1)甲泼尼龙0.5~1g加入生理盐水或5%葡萄糖液中静脉滴注3~12小时,每日1次,连用3日为一个疗程。
2)甲泼尼龙琥珀酸钠300、200、100mg分别于第1、2、3日加入生理盐水或5%葡萄糖液中静脉滴注3~12小时,每日1次,连用3日为一个疗程。
3)泼尼松3日冲击疗法:泼尼松300、200、100mg分别于第1、2、3日早晨1次顿服(有肝损者用泼尼松龙),每周1次。
4)地塞米松150mg加入生理盐水或5%葡萄糖液中静脉滴注,每日1次,连用3日为一个疗程,每月1次。
激素冲击疗法可产生严重甚至致死性的并发症,如电解质紊乱、严重心律失常等,因此应需住院进行。治疗前及治疗期间应监测血糖、电解质、肾功能及血、尿、便常规等;治疗期间和治疗后24小时内进行心电监护。服用利尿剂、低钾血症、水和电解质紊乱者禁用。
决定撤停激素必须掌握减量与停药指征,根据不同情况、不同疾病和剂量大小以及减量中的反应等具体掌握。起初5~7日减量1次,以后减量间隔期逐渐延长,每次减少的量开始可达1/4~1/3以后每次减少的量逐渐变少,每周减去当时用量的10%,最后达到有效维持量。
激素撤减过程中出现的病情反跳或复发,此时,应重新加大激素剂量至病情控制,一般需增加30%~50%,多者需1倍,甚至更多。再度稳定后再逐渐减量,而且减药速度应比原来慢。
长期大量应用糖皮质激素可以引起组织水肿、血压升高、血糖增加、骨质疏松及伤口不易愈合等反应。组织水肿可使体重增加,患者常有高血糖,血钾降低而可引起碱中毒,骨折甚至自发性骨折,伤口常难愈合,并易使消化性溃疡出血穿孔。此外,狂躁不安或抑郁的精神症状可以出现,儿童大量应用时可妨碍生长。皮质类固醇类剂量愈大,疗程愈长,不良反应就愈常见,长期大量应用将引起类库欣(Cushing)综合征:皮肤变薄充血,并有色素沉着而呈暗红色,常有痤疮样丘疹及多毛,皮下脂肪增加,且分布不均衡而出现面部胖圆的“满月脸”及颈后和肩部臃肿的“水牛背”,腹部等处显著膨大并易发生萎缩纹。长期大量应用也降低患者对感染的抵抗力,而易发生结核病、疖及毛囊炎、脓皮病或肺炎等继发性感染、念珠菌病或体癣等真菌性疾病,患者往往因抗生素无法控制感染而死亡。
为了预防及避免各种不良反应的发生,在治疗以前,应该详问病史及检查患者,做血液及尿液常规检查,测量血压、体重,X线检查心肺,测定血糖及红细胞沉降率等。在治疗期间,除了注意观察体重及血压等以外,血钾降低时要补钾,尿糖出现时按糖尿病处理,有继发性感染时选用抗生素,其他如增加蛋白质饮食、钙剂(葡萄糖酸钙或活性钙)及每月注射维生素D 360万U等。
(六)抗组胺药(antihistaminics)
这类药物是皮肤科最常用的一类内服药,用于治疗皮肤黏膜变态反应性疾病。组胺在人体皮肤的肥大细胞中合成和储存,组胺的H1和H2受体在人类皮肤均有表达。近年来研究发现包括H3受体(负反馈调节组胺的生物合成和释放)及H4受体(在人体皮肤细胞有表达,可能参与皮肤瘙痒机制)在内的新受体。新近研究表明,H1受体敲除小鼠的研究证实了组胺在睡眠和觉醒中的作用;H4受体基因敲除小鼠和选择性H4受体激动剂的相关研究提示了H4受体在特应性皮炎等疾病瘙痒发生机制中的作用。
抗组胺药不能消除或中和体内产生的组胺及阻止其产生。目前认为,抗组胺药是组胺的反向激动剂,表现为抑制相应受体的基础激活状态从而发挥作用。
苯海拉明等抗组胺药都是H1抗组胺药,而常用于胃肠疾病的西咪替丁和雷尼替丁是H2抗组胺药,临床上H2抗组胺药单用或与氯苯那敏、赛庚啶等H1抗组胺药同时应用于慢性荨麻疹,其效果不确定。
1.H1抗组胺药
根据化学结构、起效速度、药代动力学特性、对H1受体的选择性和镇静作用的有无,分为第一代和第二代H1受体拮抗剂。第一代H1受体拮抗剂具有许多不良反应,因其具有较强的亲脂性,故而最突出的是镇静作用。另外,它们的受体选择性差,能阻断乙酰胆碱、α-肾上腺素和5-HT受体,故能导致口干、便秘、排尿困难等阿托品样反应。20世纪80年代后问世的第二代H1受体拮抗剂有较强的抗组胺作用和高的H1受体选择性,不易穿透血-脑屏障,治疗剂量很少有中枢镇静作用及认知能力的损伤,无阿托品样反应。但不同药物其抗组胺及抗炎症作用强度、中枢镇静作用大小不尽相同,某些药物还有一定的心脏毒性,与药物间相互作用有关。
(1)第一代H1抗组胺药:
苯海拉明(benadryl, diphenhydramine)成人每次口服25~50mg,每日3次。但各人耐受性不同,有人只服25~50mg/d即有疗效,并有眩晕、嗜睡等不良反应,有人服药量高达200~400mg/d,而无明显反应。主要经肝脏代谢,少量经肾排泄。有较强抗组胺作用和镇静作用及比较显著的阿托品样作用。服药期间应避免驾驶、高空作业或操作精密仪器;乳母及新生儿禁用;青光眼、前列腺增生者慎用;偶可引起粒细胞减少;长期服用超过6个月可引起贫血。
氯苯那敏(chlorpheniramine)的中枢镇静作用和抗胆碱能作用比其他第一代H1受体拮抗剂轻,适合职业人员白天用药和儿童用药。成人每次口服4mg,每日3次。主要经肝脏代谢,主要经肾脏排泄。癫痫患者、新生儿、早产儿、明显前列腺增生及幽门十二指肠梗阻禁用。
赛庚啶(cyproheptadine)有强效抗组胺作用,兼有抗胆碱与5-羟色胺作用。应用于皮肤黏膜的各种变态反应性疾病,尤其是物理性荨麻疹、寒冷性荨麻疹。止痒效果好,可选择用于瘙痒症状突出的患者,可用于解除类癌综合征的症状。可干扰下丘脑功能,引起食欲增加、体重增加,可能影响儿童发育。成人每次口服2~4mg,每日2~3次。大部分经肝代谢,超过40%经肾脏排泄。青光眼、消化性溃疡、尿潴留、幽门梗阻禁用;早产儿、新生儿及2岁以下儿童禁用。
(2)第二代H1抗组胺药:
西替利嗪(cetirizine)是目前唯一具有抑制嗜酸性粒细胞积聚和功能,抑制变应原诱导的嗜酸性粒细胞游走和趋化的抗组胺药,抗过敏、抗炎作用强,无心脏毒性作用。常规剂量口服10mg/d。有一定的镇静作用,对早期妊娠及哺乳期妇女慎用。大部分原型由尿排出。
氯雷他定(loratadine)的推荐剂量为10mg/d,未见嗜睡作用。安全性好,很少有头痛、乏力、口干等不适,罕见有体重增加。与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药合用未见明显药物相互作用。几乎不经肾脏排泄。
地氯雷他定(desloratadine)是氯雷他定在肝脏代谢的活性产物,药效是氯雷他定的5倍。无潜伏心脏毒性,和CYP抑制剂无相互作用。成人及12岁以上儿童每日5mg。
阿伐斯汀(acrivastine)为短效低镇静药,服后30分钟起效,无心脏毒性反应。成人及12岁以上儿童每次8mg,每日2~3次。孕妇及乳母禁用;对吩噻嗪类药物过敏者禁用。
依巴斯汀(ebastine)属于氯哌斯汀类H1抗组胺药。不能穿透血-脑屏障,具有长效、低毒性、低镇静的抗组胺药,并有一定的抗炎作用。成人及12岁以上儿童10~20mg/d。肝功能不全者慎用。
非索非那定(fexofenadine)是特非那定的活性代谢产物,低或无镇静,无心脏毒性,无药物间相互作用。不由肝脏代谢,80%经粪便原形排出,12%由尿排出。推荐剂量一般不引起嗜睡反应。成人及12岁以上儿童每次60mg,每日2次。心脏病史禁用。
(3)其他作用于H1受体的抗组胺药:
酮替芬(ketotifen)既能抑制肥大细胞脱颗粒,又可直接与组胺竞争H1受体,对用其他抗组胺药物治疗无效的顽固性荨麻疹可能有效。成人及12岁以上儿童每次口服1mg,每日2次。60%经尿排泄,40%经粪排泄。高空作业及驾驶员禁用。孕妇及服用降糖药物者禁用。
曲尼司特(tranilast)治疗变态反应性疾病疗效与酮替芬相仿,但无嗜睡作用。特异地抑制瘢痕和硬皮病成纤维细胞胶原合成,对正常皮肤成纤维细胞胶原合成无明显影响。有报告用于瘢痕疙瘩、局限性硬皮病、肥大细胞增生症、肉芽肿性唇炎有效。成人每次100mg,每日3次。肝病者慎用。
桂利嗪(cinnarizine)为钙拮抗剂,广谱抗炎症介质药。对慢性荨麻疹、皮肤划痕症疗效显著。对老年瘙痒症尤为适宜。成人每次25~50mg,每日3次。孕妇禁用。颅内出血、脑梗死急性期禁用。
多塞平(doxepin)属三环类抗抑郁药,是强效H1和H2抗组胺药,有抗胆碱作用。对特发性慢性荨麻疹、物理性荨麻疹,疗效优于桂利嗪、赛庚啶。对带状疱疹后遗神经痛有良效。局部外用有止痒作用。成人睡前口服25mg。局部使用不能超过8日,不应与其他抗抑郁药同时使用,存在严重心脏疾病时不应使用该药物,不应突然停药。
近年美国食品药品管理局(FDA)告诫医师和患者,服用过量特非那定和阿司咪唑会产生一种典型的室性心律失常,即尖端扭转型室性心动过速,在心电图上表现为Q-T间期值延长>440ms,突然死亡的危险大大地增加。近年来临床和药理学工作者加强了抗组胺药对心脏的不良反应方面的研究工作,有人将抗组胺药对心脏作用分为三类。
A组:药物在其抗组胺浓度时即有心脏作用,有特非那定、阿司咪唑、苯海拉明、羟嗪等。
B组:药物在高于其抗组胺浓度时才有心脏作用,有氯苯那敏、赛庚啶、依巴斯汀、异丙嗪、美吡拉敏等。
C组:药物没有心脏作用,有阿伐斯汀、西替利嗪、氯雷他定、美喹他嗪、酮替芬、氯马斯汀等。
还有许多抗组胺药的心脏作用尚不明确,为防范抗组胺药的心脏不良反应建议:①不滥用或超量使用抗组胺药物;②避免与可增加抗组胺药物心脏不良反应药物同用;③不用于有严重肝肾功能损害,严重心脏病和心律失常的患者;④对有心律失常风险的患者如酗酒,缺血性心脏病等也应慎用抗组胺药;⑤加强临床用药的监测。
2.H2抗组胺药物
组胺除激活H1受体外,也激活H2受体,H2抗组胺药主要是西咪替丁(cimetidine)和雷尼替丁(ranitidine)。近年来,新的H2抗组胺药也不少,如法莫替丁(famotidine)、罗沙替丁(roxatidine)等。
西咪替丁能抑制胃酸分泌而常用于胃病,还有抗雄激素的作用。
西咪替丁被用于荨麻疹、瘙痒症及全身性肥大细胞增生症,和H1拮抗剂合用时对人工荨麻疹等常有较好的疗效。50%肥大细胞增生症患者因组胺释放而有腹痛、风团、潮红等症状,应用西咪替丁后迅速减轻。西咪替丁也有抗雄激素作用而可治疗痤疮及妇女多毛症。成人每次口服200~400mg,每日2~3次。不良反应为口干、便秘、腹泻、腹胀、头晕、头痛、全身不适等轻微反应,停药后即消失,偶然抑制骨髓造血功能。对妊娠妇女、老人及肝肾功能不良者应该禁用或慎用。
(七)其他抗炎症介质药
抑肽酶(aprotinin)是一种广谱蛋白酶抑制剂,治疗慢性荨麻疹和血管性水肿疗效显著。
氨基醋酸(aminocaproic acid, EACA)抑制纤维蛋白的溶解,阻止大量蛋白质分解产生组胺、白细胞毒素等与变态反应及炎症有关的介质,用于治疗慢性荨麻疹、寒冷性荨麻疹,对遗传性血管性水肿有较好的疗效。
吲哚美辛(indomethacin)解热、消炎、镇痛作用强,对一些变应性和自身免疫性疾病有一定的疗效,如荨麻疹性血管炎、结节性红斑、Behcet病、SLE等,与阿司匹林有交叉过敏。布洛芬(ibuprofen)解热、消炎、镇痛作用与阿司匹林相似,可用于不耐受阿司匹林的患者。
(八)其他抗炎药
1.氨苯砜(dapsone)
为芳香胺类,简称DDS。Faget(1943)最先推广氨苯砜治疗麻风,Cornbleet(1951)用此药治疗疱疹样皮炎有效,从而引起皮肤学界广泛应用的热潮。经过60多年的研究和实践,适应证不断扩大,对其作用机制的研究逐步深入,目前此药已稳定地用于皮肤病的治疗领域。
DDS对中性粒细胞浸润性皮肤病最有效。其影响中性粒细胞功能的机制:抑制中性粒细胞因受刺激所释放的髓过氧化物酶的活性,从而减少中性粒细胞的呼吸暴发所引起的组织损伤;抑制中性粒细胞黏附血管内皮整合素,减少中性粒细胞的趋化作用;抑制甲酰基-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸中介的部分趋化作用,从而减少中性粒细胞的趋化作用;抑制中性粒细胞和巨噬细胞中5-脂氧合酶引发的产物,从而抑制了它们的趋化作用和对组织的炎症损伤;抑制LTB4的黏合作用,从而减少中性粒细胞的趋化作用;抑制嗜酸性粒细胞的髓过氧化物酶,从而对嗜酸性粒细胞中介的皮肤病有效;抑制中性粒细胞移行与黏合到皮肤中沉积的IgA;对中性粒细胞受到刺激后生成的氧的毒性中间产物有明显的清除作用;对中性粒细胞增多性皮肤病的疗效可能是通过对CD11b/CD18的下调而实现的。此外,氨苯砜的两种主要代谢产物单醋氨苯砜(MADDS)和羟胺类代谢产物(DDS-NOH)可能直接发挥抗炎作用。
适应证:
(1)美国FDA批准的适应证:
疱疹样皮炎(DH)、麻风病。
(2)确切有效的皮肤病适应证:
疱疹样皮炎、线状IgA皮肤病(儿童大疱性皮肤病)、SLE的大疱性损害、麻风、持久性隆起性红斑。
(3)联合用药的适应证
1)自身免疫性大疱性疾病:大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮、寻常性和落叶性天疱疮、角层下脓疱性皮病(IgA天疱疮)、获得性大疱性表皮松解症。
2)嗜中性皮肤病:坏疽性脓皮病、急性热病性嗜中性皮病、白塞病/阿弗他口炎。
3)血管炎:白细胞碎裂性血管炎、荨麻疹性血管炎、过敏性紫癜、Wegener肉芽肿病。
4)无菌性脓疱性皮病:脓疱性银屑病、连续性肢端皮炎、掌跖脓疱型皮病、疱疹样脓疱病、嗜酸性脓疱性毛囊炎、增殖性脓皮病、婴儿肢端脓疱病。
5)其他皮肤病:亚急性皮肤型红斑狼疮、复发性多软骨炎、面部肉芽肿、环状肉芽肿、黏液性脱发、放线菌病性足菌肿、DLE口腔溃疡损害、种痘样水疱病、聚合性痤疮、嗜酸性粒细胞增多性皮炎、嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎、颜面播散性粟粒性狼疮、糜烂性扁平苔藓、类肉瘤、Kaposi肉瘤、嗜酸性筋膜炎、皮肤淀粉样变、蜘蛛咬伤、家族性良性慢性天疱疮、α1抗胰蛋白酶缺陷性小叶性脂膜炎。
用法与用量:
治疗一般皮肤病每次口服50mg,每日2~3次。由于此药有蓄积作用,故每服药6日后停药1日,每10周停药2周。
禁忌证:
(1)绝对禁忌证:
对砜类药高度过敏者;粒细胞缺乏症;超敏反应综合征。
(2)相对禁忌证:
对磺胺过敏者;明显心肺疾患;G-6-PD缺乏者;有严重肝、肾功能障碍者;既往外周神经病变。
不良反应:
(1)药物性皮炎:
多发生于服药后5~6周(五周皮炎),可呈麻疹样、猩红热样或荨麻疹样外观。自觉瘙痒,有时可以发热。一般在停药后2~7日即可消退。
(2)血液系统损害
1)贫血:为溶血性贫血。氨苯砜的N-羟基代谢产物(N-羟基氨苯砜羟胺和N-羟化单乙酰氨苯砜羟胺)与其产生的血液系统毒性相关,能使还原型谷胱甘肽氧化,而红细胞内还原型谷胱甘肽可保护红细胞不发生溶血,所以当氨苯砜剂量较大时或增量太快时,容易发生此种不良反应。
2)粒细胞减少症:是潜在的最严重的氨苯砜特异不良反应,其发生机制不详。一般在用药3~12周后发生。症状有恶心、呕吐、发热,喉头炎,粒细胞减少至4 000/μl以下应停药,多数患者在停用氨苯砜后迅速回升。粒细胞集落刺激因子(GCSF)可用于加速粒细胞的恢复。
3)高铁血红蛋白血症:其形成与氨苯砜的N-羟基(羟胺)代谢产物有关,并呈剂量相关性。使血红蛋白形成高铁血红蛋白,当超过生理性还原能力时,即可发生高铁血红蛋白血症。高铁血红蛋白不能与氧结合造成组织缺氧,严重者可以死亡。
(3)外周神经系统损害:
最常见的是外周神经炎,表现为末梢运动神经炎,常见手部肌肉萎缩,感觉神经症状少见,多数患者在停药后能够完全恢复。
(4)其他神经影响:
有报道氨苯砜严重过量导致永久性视网膜损伤伴视神经萎缩;亦有氨苯砜质量后出现急性精神病的报道,一般可于停药后逐步恢复。
(5)其他不良反应:
氨苯砜还可引起肝脏和肾脏的功能障碍、胃肠道反应(大部分为自限性)、淋巴结肿大及单核细胞增多(“氨苯砜综合征”或“砜类综合征”)等。
用药的监测事项:
(1)全面体检:
注意心、肺、胃肠道、神经系统与肾脏系统。
(2)实验室检查:
血常规、肝功能、肾功能、尿常规、G-6-PD水平。
(3)追踪观察:
每周查血常规,共4次;每2周查血常规,共8周;然后每3个月查一次。开始查肝功能每3~4个月1次。每3~4个月查1次肾功能和尿常规。以上三条适用于长期服药患者。
氯法齐明有类似氨苯砜的作用,抑制麻风杆菌及控制麻风反应。它可能稳定溶酶体膜及促进粒细胞吞噬功能而有免疫抑制作用,被应用于盘状红斑狼疮、坏疽性脓皮病及掌跖脓疱病等,每次100mg,每日1~3次。主要不良作用是褐红色色素沉着、鱼鳞病样鳞屑,有的还发生恶心、呕吐或腹泻。
2.羟氯喹(HCQ)
曾经用于治疗皮肤疾病的抗疟药有羟氯喹、氯喹及米帕林,目前常用的是羟氯喹。最先应用于盘状红斑狼疮,以后应用于多形日光疹、日光性荨麻疹及迟发性皮肤卟啉病,都常有效。红斑狼疮为抗疟药物治疗皮肤病的适应证,研究表明抗疟药可用于局部措施(避光、防晒、局部或皮损内应用激素等方法)无效者,不同类型患者对抗疟药均有不同程度治疗反应,抗疟药治疗皮肤红斑狼疮起效时间为4~12周,部分患者可于冬季停药,取决于其生活的地理位置;其他非皮肤病适应证为疟疾及类风湿关节炎;此外,抗疟药存在超适应证用药情况,包括迟发性皮肤卟啉病,对于其中贫血或放血治疗无效者可使用抗疟药物治疗,其机理在于对于肝细胞的作用,为避免药物毒性应给予小剂量药物,同时,肾衰竭需要血液透析患者禁用本药物;有研究显示,针对于光线性疾病(多形性日光疹、日光性皮炎)以及某些光线可加重病情的疾病(皮肌炎和网状红斑性黏蛋白沉积症)使用抗疟药有成功经验;对于肉芽肿性皮肤病、良性淋巴细胞浸润症、脂膜炎及部分口腔扁平苔藓患者使用抗疟药治疗有效。
抗疟药应用的绝对禁忌证是对该药物超敏反应,既往患有视网膜病变亦为禁忌证。因该药物可通过胎盘屏障,因此,妊娠及哺乳为相对禁忌证。此外,如果应用于银屑病患者,往往使症状加重。抗疟药产生下列不良反应:除真性视网膜病外,大部分不良反应在停药后可恢复。在儿童用药方面,1984年之前一直被认为是抗疟药的禁忌证,但Rasmussen进行的回顾性研究显示儿童不良反应发生率并不比成人高,因此,该药物开始用于儿童期红斑狼疮、皮肌炎、脂膜炎及硬斑病等疾病。此外,还有因恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应而导致早期减量及停药的报道。
抗疟药治疗皮肤病的机制尚不明确,有人认为它可抑制抗体形成或酶的活性,可附着于溶酶体膜而阻止溶酶释放,从而发生抗炎作用。可和微生物体内核蛋白结合而妨碍DAN复制,可以治疗皮肤隐球菌病及皮肤利什曼病。有人认为可吸收部分光线尤其中波紫外线而有滤光作用,从而减轻光线对皮肤的损伤。它也可能促使卟啉排泄,减少肝脏中卟啉的蓄积,对肝性卟啉症可有疗效。此外,可以抑制血小板聚集和黏附,移植血栓形成;在使用糖皮质激素治疗红斑狼疮时,使得胆固醇含量下降;同时,有发现指出,其具有抗病毒作用,可以中等强度地降低人类免疫缺陷病毒(HIV)的负荷。
3.沙利度胺(thalidomide)
为谷氨酸的衍生物,是1953年合成的中枢镇静药,1967年因致畸的不良反应而停用,又因它对多种难治的皮肤病有效,从而重新启用。
沙利度胺因其亲脂性易于通过胎盘。该药物只能口服,其排泄途径尚不明确,推测经肾脏排泄。其分子水平的作用机制研究并不多。沙利度胺是目前2型麻风反应的首选药物,但无法逆转1型麻风反应。此药对各种复发性口腔溃疡几乎均有良效,能使Behcet病患者口腔和生殖器溃疡迅速愈合,并使复发时间延长和复发症状减轻。临床用于治疗DLE和SCLE疗效显著,对SLE的皮损也有良效,但对全身症状无效。沙利度胺治疗结节性痒疹应配合小量皮质激素及雷公藤联合治疗方能收到显著疗效,对常规治疗无效的多形日光疹、光线性痒疹、瘙痒症可有效。其他如对皮肤淋巴细胞浸润、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、多形红斑、坏疽性脓皮病、结节病、糜烂性扁平苔藓、家族性慢性良性天疱疮、异位性皮炎、带状疱疹后遗症、血管炎、斑秃等均有一定疗效。成人每日口服100~400mg。
不良反应有致畸作用(具体机制不详,多发生于妊娠21~36日之间)、神经炎、静脉血栓形成、头昏、嗜睡、便秘、视力模糊、食量增加、口干、性欲减退、恶心、皮肤干燥、多梦、困乏、下肢末端水肿等,因此,对该药物过敏及育龄妇女为绝对禁忌证;相对禁忌证指显著肝、肾功能损害、神经炎或其他神经系统疾病、充血性心力衰竭、高血压、显著便秘等胃肠道疾病或甲状腺功能减退。神经炎的发生可能与个体敏感性有关,与疗程及每日剂量无关,一般用药达到3~6g时,会出现神经炎,一旦出现,仅部分病例能完全恢复。
4.依那西普(etanercept)
是一种二聚体的全人融合蛋白,为抗TNF-α的药物,是一种TNF-α受体融合蛋白。它能结合及中和可溶性TNF-α,可与TNF-α和TNF-β结合,通过阻断TNF到达其天然靶位(受体)而抑制TNF-α的活性。依那西普-TNF-α复合物被认为是通过蛋白酶解而代谢,其副产物通过胆汁、尿液或者两者一起清除。成人类风湿关节炎,推荐剂量为25mg,皮下注射,每周2次,间隔72~96小时。在用依那西普期间可继续用MTX、糖皮质激素、水杨酸盐、非甾体抗炎药。一般1~2周可见临床效果。在皮肤科适用于银屑病性关节炎、斑块型银屑病。勿用于脓毒症患者。常见不良反应为2%使用该药物患者中会产生自身抗体(非中和抗体),此外,还可能出现注射部位反应(最常见)、感染、头痛、鼻炎、腹痛等。依那西普的妊娠期用药风险分级为B级,乳汁中可检测到低浓度的药物。
5.丹参酮
为丹参中含有的活性成分之一,具有广谱抗菌作用。通过治疗痤疮的观察,此药可降低痤疮丙酸杆菌计数。丹参酮还有抗炎作用,活血化瘀作用。适用于治疗痤疮、毛囊炎、疖、痈、烧伤继发感染。成人3~4粒,每日3次口服。无明显不良反应。
(九)免疫调节和免疫抑制剂
除了糖皮质激素类药物能抑制免疫反应外,多种化学性抗肿瘤药有免疫抑制作用,被人应用于系统性红斑狼疮及天疱疮等自身免疫性疾病,或用于银屑病、变应性血管炎、毛发红糠疹、类肉瘤病等疾病。
免疫抑制剂干扰细胞的核酸代谢而使细胞内DNA的复制、RNA及蛋白质的合成受阻,有的可直接抑制或消灭淋巴细胞或破坏抗体形成,但不能消除病因,只暂时缓解症状而不根治疾病,长期应用可以降低身体对细菌、真菌或病毒的抵抗力,并常引起不良反应。
化学免疫抑制剂包括氮芥类、环磷酰胺等烷化剂、硫唑嘌呤等抗嘌呤类、氨甲喋呤等抗叶酸类、氟尿嘧啶及阿糖胞苷等抗嘧啶类,其他抗有丝核分裂药如秋水仙碱、长春碱及长春新碱、丙卡巴肼、左旋天冬酰胺酶等。抗生素类有放线菌素D、丝裂霉素C、博来霉素、氯霉素、甲砜霉素及环孢素。其他有抗淋巴细胞球蛋白与血清等。
1.免疫抑制剂的特点与使用原则
(1)免疫抑制剂的免疫抑制效应与细胞增殖周期密切相关,根据药物对细胞周期的作用,免疫抑制剂又可分为:
1)细胞周期非特异性药物:此类药物可作用于细胞增殖周期中的任何时期,甚至对非增殖细胞也有作用。它们主要在大分子水平直接破坏DNA,从而影响RNA的转录和蛋白质的合成。烷化剂、糖皮质激素等都属于此类药物。
2)细胞周期特异性药物:仅对细胞增殖周期的某一期有作用,抑制DNA、RNA或蛋白质的合成。如氨甲喋呤、羟基脲主要作用于S期,秋水仙碱主要作用于M期等。
(2)免疫抑制作用的选择性:免疫系统是复杂的网络系统,应尽可能选择仅作用于免疫反应某个环节的药物,以提高药效,减少不良反应。如治疗自身免疫性疾病时,可选择抑制抗体产生而对细胞免疫影响较小的环磷酰胺,或选择针对某些免疫细胞或某些免疫细胞亚型的药物如氨甲喋呤、环孢素、硫唑嘌呤等。
(3)药物剂量:免疫抑制剂的疗效主要根据药物剂量、使用次数、应用时间。药物剂量的确定一般应按公斤体重或体表面积计算,不需更多考虑其给药途径。免疫抑制剂剂量、类型的确定,还应根据病情与药物反应随时调整,许多免疫抑制剂在接近毒性剂量时才能产生免疫抑制效应,即治疗指数较小。由于疾病性质的可变性、药物毒性和疗效的不确定性还应加以选择,如用环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮宜大剂量、间歇给药,而嘌呤类、嘧啶类药物则以小剂量间歇给药更好。
(4)给药要强调个体化:不同疾病、不同患者、不同病期对免疫抑制剂的反应不同,因此要强调个体化给药原则。如一些患者对药物有较好的耐受性,相反个别患者在较低剂量时即可出现不良反应。应系统地研究疗程、用药途径、总剂量及给药次数等,以便使每一药物发挥最大效能而毒性最小。
(5)联合用药:不同制剂影响不同免疫环节,联合使用不同的制剂可发挥药物的互补作用,如糖皮质激素配合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮,糖皮质激素配合氨甲喋呤治疗皮肌炎较单一用药的效果要好。联合用药时要求选择作用机制不同的药物。
2.免疫抑制剂品种很多,以下简要介绍几种常用免疫抑制剂的临床应用要点。
(1)糖皮质激素:在临床上,应该首先选用泼尼松类。如果疗效不能令人满意,或是因有禁忌证而不可应用,或是长期应用而无法减量或停药,才另用或加用化学免疫抑制剂。
泼尼松类用量根据患者反应情况及病情而定,一般地开始量较大,症状控制后应用维持量,要注意避免长期用药而易引起的不良反应,有时要和化学免疫抑制剂合用以减少用量。
(2)烷化剂:环磷酰胺是由氯乙胺基团的氯与磷酸基结合而成的烷化剂,原型无活性,在肝脏微粒体酶作用下,其分解产物氯乙基磷酰胺等才具有活性。其活性产物与DNA等亲核基团以共价键方式结合,导致DNA交联、配对信息异常、脱嘌呤而至咪唑环断裂,导致整个细胞修复机制瘫痪,出现基因突变等情况环磷酰胺对淋巴细胞有选择性作用,并有双向免疫调节作用。小剂量即可抑制B淋巴细胞,中剂量主要抑制CD8T细胞,大剂量对CD4T细胞可产生明显抑制作用。可抑制细胞免疫和体液免疫反应,但对B细胞的作用更强,可抑制正在进行中的免疫应答,而硫唑嘌呤无此作用。
环磷酰胺对细胞免疫及体液免疫都有抑制作用,可以代替泼尼松或是合用以治疗寻常天疱疮等自身免疫性疾病。口服量为50~100mg/d,或是静注1~2mg/(kg•d),每周不超过400mg。不良反应为恶心、呕吐等胃肠反应,也可引起脱发、白细胞及血小板减少或肝功能降低,妨碍胎儿发育及发生出血性膀胱炎及膀胱癌,部分女性患者可能出现闭经或卵巢早衰,应该禁用于妊娠妇女、肝功能不良、已存在骨髓抑制者及恶病质患者。血液白细胞降到为4×109或血小板<100 000/mm2时应该停药。
氮芥、氧氮芥、苯丁酸氮芥等氮芥类药物也为烷化剂,有时应用于系统性红斑狼疮及蕈样肉芽肿等病。不良反应有胃肠紊乱及造血功能障碍等。
(3)嘌呤类:硫唑嘌呤是次黄嘌呤类,口服后88%从肠道吸收,不能透过血-脑屏障,但容易通过胎盘屏障,吸收后平均分布于全身各器官和组织,在红细胞内依靠嘌呤氧化酶的作用而转化为前体药物巯嘌呤(6-MP),进而变成具有免疫抑制作用的硫鸟嘌呤(6-GT)而发挥其药理学作用。6-TG的结构与内源性嘌呤相似,使得其成为DNA和RNA的一部分,可抑制嘌呤代谢及细胞分裂。该药物还能影响T细胞和B细胞功能及抗原呈递细胞功能及数量。T细胞介导的功能受抑制,B细胞产生抗体的功能消失。这种抗体产生功能的改变是该药物治疗寻常型天疱疮及大疱性类天疱疮的核心机制。
近年来,应用硫唑嘌呤治疗大疱性类天疱疮及寻常型天疱疮,可以减少皮质类固醇的用量。对于血管炎(巨细胞性动脉炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、视网膜血管炎以及白细胞碎裂性血管炎等)的治疗中有成功经验:血管炎复发率低、严重并发症少。该药物亦可用于治疗白塞病的皮肤损害。硫唑嘌呤亦有用于治疗自身免疫性结缔组织病报道,对于手足受累的泛发性盘状红斑狼疮的治疗效果明显,对于皮肌炎及多肌炎的呼吸系统和肌肉症状效果良好,此外,对于复发性多软骨炎的眼部损害效果亦明显。对于特应性皮炎使用硫唑嘌呤可以替代环孢素治疗;亦有报道应用该药物治疗糜烂性及泛发性扁平苔藓病例。慢性光化性皮炎:本病谱包括光线性类网织细胞增生症和持续性药物或局部抗原引起的光过敏,症状较重,用遮光剂甚至糖皮质激素治疗常无帮助时,用硫唑嘌呤治疗本病效果肯定。
在临床上,无论儿童或成人应用硫唑嘌呤1~2.5mg/(kg•d)是有效的,当用量<1mg/(kg•d)时常无效。硫唑嘌呤起效慢,口服后常于4~6周后才发挥作用,但后效应大,临床改善常可持续数月,这一特征决定了硫唑嘌呤不适用于急性重症疾病的治疗,但作为长期维持治疗是非常合适的。
硫唑嘌呤的不良反应:该药物的免疫抑制效应在某些特定人群表现为免疫抑制致癌性,最常见的是淋巴系统增殖性恶性肿瘤及皮肤鳞状细胞癌,对于长期服用该药物患者应进行定期检查;同时,过度免疫抑制可能导致严重的骨髓抑制以及感染风险,特别是针对器官移植患者;胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻;此外,罕见的不良反应是超敏反应综合征,症状多样;肝功能同样在治疗中要进行监测。应该禁用于对硫唑嘌呤过敏者、低硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)酶活性者及妊娠妇女。
治疗过程中的随访包括临床评估,指每年一次全面体检,特别关注淋巴瘤及鳞状细胞癌的可能,实验室检查(前两个月每两周检查,以后每2~3个月1次)包括全血细胞计数及白细胞分类,以转氨酶为主要关注点的肝功能,特殊检查在基线确定后不需重复TPMT检测。
(4)抗叶酸类:氨甲喋呤是叶酸合成拮抗剂,与天然二氢叶酸还原酶有强烈竞争作用,使体内二氢叶酸不能转化为四氢叶酸,从而干扰了胸苷酸及嘌呤核苷酸的合成,阻断DNA、RNA的合成,主要作用于S期增殖细胞,有较强的免疫抑制和抗炎作用。
氨甲喋呤口服后,胃肠道吸收迅速,且具有更可靠的血药浓度,在儿童与奶制品同食可降低生物利用度。氨甲喋呤主要通过主动转运而进入细胞,蓄积于细胞内,也可进入胸腹水中,有大量胸腹水时会增加氨甲喋呤的半衰期。该药主要从肾脏排出,故肾功能不全时应慎用。
血浆中未结合的游离氨甲喋呤是其活性形式。磺胺类、口服避孕药、苯巴比妥、氯霉素等可与氨甲喋呤竞争结合血浆蛋白,从而使游离氨甲喋呤浓度升高,增加药物毒性风险。水杨酸、丙磺舒和磺胺类药物可减少肾小管对氨甲喋呤的排泄。氨甲喋呤的作用可被亚叶酸所对抗,临床常用其作为氨甲喋呤过量或中毒时的解毒剂。
氨甲喋呤在应用于治疗前必须充分评估利弊、其他的替代疗法进行全面的讨论。该药物主要用于治疗寻常型银屑病、毛发红糠疹、皮肌炎、蕈样肉芽肿、皮肤淋巴瘤等;用于治疗结节病有效,同时可以减少糖皮质激素的用量。其他还可用于治疗类风湿性白细胞碎裂性血管炎、皮肤结节性多动脉炎、Behcet病、顽固性荨麻疹、天疱疮、急性痘疮样糠疹等。其中,治疗银屑病的适应证包括:银屑病关节炎:传统治疗无效,脓疱性银屑病:泛发性或可能致残的局限性患者;影响工作能力的银屑病;泛发的、严重的斑块型银屑病:传统治疗无效(通常>20%体表面积);光疗(PUVA及UVB)以及系统维A酸类疗效差。
氨甲喋呤治疗开始前对患者的耐受性进行预测,特别应明确是否有肝功能异常,在开始实施时最好都应进行试验治疗。方法是:首次2.5mg,24小时后再服2.5mg,1周后查血常规,如正常,可继续用药。氨甲喋呤适用于顽固性泛发性银屑病及红皮病型、关节型、脓疱型银屑病。用药方法,意见不一。有单剂量口服,或静脉,每周25mg。有口服2.5mg/d,连用5日,休息2日,再服5日,再休息7日。也有2.5~7.5mg,每12小时1次连服3次,以后每周以同样方法给药。
用药过程中,每周检查1次血常规,稳定剂量后可改为2周1次或每月1次。1~2个月查1次肝功能,4~6个月查1次肾功能。
如发生氨甲喋呤过量时,应尽快给予亚叶酸钙解毒,首次剂量为20mg,以后每6小时肌内注射1mg,共4次。当氨甲喋呤的维持剂量似已产生不良反应时,也可给予亚叶酸钙6~12mg,每6小时肌内注射1次,共4次。
不良反应为久服可损伤肝脏,导致肝硬化和纤维化等,总量>1.5g是其发生肝毒性的危险因素;该药物所致肺毒性(急性肺炎)罕见,不停药可危及生命;另一威胁生命不良反应为血液系统毒性,表现为全血细胞减少,在治疗中应对于包含有甲氧嘧啶/磺胺甲唑(复方新诺明)的联合用药保持警惕,在应用MTX治疗时应每日补充叶酸;此外,恶心、厌食是MTX最常见的不良反应,溃疡性口腔炎、腹泻少见,出现时应停止MTX治疗;在妊娠期用药风分级中,MTX的分级为X级。应禁用于妊娠及哺乳妇女;相对禁忌证:依从性差患者、肾功能不良、糖尿病或肥胖患者、肝功能异常、活动性肝炎、肝硬化者、严重的血液系统疾病、有生育计划患者、免疫缺陷患者以及活动性感染患者(结核)。
(5)秋水仙碱:秋水仙碱结合到微管蛋白二聚体上,阻止其组装成微管,为典型的抑制细胞有丝分裂的药物,干扰细胞运动和趋化,减少中性粒细胞(PMN)黏附于内皮细胞及干扰溶酶体降解。该药物在皮肤科主要用于PMN在发病机制中起重要作用或病理上以PMN组成为主的炎症浸润为特征,有PMN趋化性增加现象为临床表现的皮肤病,以及某些结缔组织病和表皮细胞转换率加快的皮肤病。
治疗痛风急性发作时,首次剂量为1mg,以后每隔2小时给0.5mg,直至症状缓解或出现恶心、呕吐时停药,24小时总量不超过6mg。
治疗其他皮肤病时推荐剂量为0.5mg,2~3次/d,连用5周。秋水仙碱主要用来治疗面积较大的、伴关节炎的、脓疱性以及病程长、对糖皮质激素治疗抵抗的银屑病。秋水仙碱治疗掌跖脓疱病急性发作是有效的,对某些患者应辅以糖皮质激素等药物,以使疾病得以完全控制,秋水仙碱对Behcet病的皮肤和眼部损害是首选的治疗药物。据报道秋水仙碱抑制皮肌炎患者因广泛钙质沉着所致的局部和全身性炎症是有效的。秋水仙碱对于治疗皮肤白细胞碎裂性血管炎等血管炎存在争议。
秋水仙碱一般以口服为宜,分次给药,为减少其对胃肠道的刺激,宜在进食时服用,剂量以中小剂量为宜,最大剂量不超过3mg/d。药物在肝脏代谢,主要通过胆汁由粪便排出,10%~20%的药物原形经尿排出。长期用药时,应通过临床和实验室检查来仔细监视,以避免严重不良反应的发生。
(6)嘧啶类:阿糖胞苷(Ara-C)干扰DNA合成及阻碍抗体产生,应用于带状疱疹及淋巴瘤等。静脉滴注1~3mg/(kg•d),以8~15日为一个疗程。不良反应为食欲减退、恶心、呕吐等消化道症状和白细胞及血小板减少,偶然引起肝功能异常,禁用于妊娠妇女以免引起畸胎。
(7)抗生素:放线菌素D、丝裂霉素C及博来霉素都能干扰DNA合成而有免疫抑制作用。甲砜霉素的结构和氯霉素相似,应用于狼疮性肾炎、掌跖脓疱病及泛发性脓疱性银屑病等。成人用量为0.5~1.0g/d,分3~4次,可引起消化道反应。
环孢素(cyclosporine)直接作用于活化的T细胞,被人应用于天疱疮、皮肌炎、皮肤T细胞淋巴瘤及银屑病性关节病等,口服10~15mg/(kg•d)或静脉3~5mg/(kg•d),可引起肝肾功能暂时异常、中枢神经系统及胃肠道症状,但无抑制骨髓的作用。
(8)雷公藤:雷公藤泛指卫矛科雷公藤属植物。目前临床常用的雷公藤制剂多是由本植物根、木质部分提取的复合体。有中药水煎剂、片剂、酊剂及注射针剂四种剂型。应用最为广泛的是雷公藤多苷。
雷公藤对免疫性疾病有广泛的适应证,其临床应用已达60多种疾病。本药起效快,作用强。虽不是病因治疗,但对二级反应起抑制作用,其抗炎作用大于免疫抑制剂和糖皮质激素。雷公藤治疗指数小,毒性作用与治疗作用非常接近,因此要严格掌握禁忌证和治疗量。但有时用药时间越长,不良反应越轻,有适应现象。
适应证:
1)变态反应性皮肤病:包括泛发性湿疹、自身敏感性皮炎、钱币状湿疹皮疹较多者、严重特应性皮炎、接触性皮炎、癣菌疹、泛发性神经性皮炎、光敏性皮肤病,如多形性日光疹、植物光皮炎、种痘样水疱病,对麻风反应也有肯定的效果。
2)皮肤血管炎类:如结节性红斑、Sweet综合征、变应性血管炎、Behcet病、坏疽性脓皮病等。可与秋水仙碱、四环素、DDS等配合治疗。
3)关节病性银屑病,特别对关节的损害有缓解作用。皮肌炎重症者可配合大剂量糖皮质激素使用。还可以作为硬皮病、硬肿病、嗜酸性筋膜炎的辅助用药。
4)结缔组织病:如干燥综合征,可和蝮蛇抗栓酶联合使用。红斑狼疮,包括DLE、SCLE、SLE等,配合治疗,可视病情而定。
5)治疗结节病、嗜酸性粒细胞增多性皮炎、嗜酸性脓疱性毛囊炎、高球蛋白血症紫癜等也有效。
一般适应证:其他药无效时,可考虑使用。可用于治疗斑秃、带状疱疹、天疱疮、类天疱疮、线状IgA大疱病、疱疹样皮炎的联合用药。
红皮病的疗效与基础疾病密切相关,治愈率高的是继发于湿疹皮炎类疾病,继发于银屑病的次之,继发于蕈样肉芽肿或肿瘤者不能治愈、银屑病发生刺激时或走向红皮病时疗效好,但停药仍可复发,副银屑病、其他如脂膜炎、扁平苔藓、环状肉芽肿、多形红斑等也被应用。
雷公藤多苷,剂量60~80mg/d,分3~4次饭后服用。此剂型不良反应较轻。
常见不良反应:胃肠道反应,多出现在用药3~5日后,发生率5%~70%;皮肤黏膜表现为口干、咽干、皮肤干燥、结膜充血、口腔黏膜溃烂、溃疡等;少数出现心悸、胸闷、血压升高或下降;肝脏损害多于用药超过1个月发生,发生率23%~25%不等;可出现白细胞下降,多在停药2周回升;多数在用药2~3个月后发生月经减少、闭经,发生率可达74%;>40岁的患者可能会不再行经,男性可出现精子减少和完全消失,可于停药3个月后恢复。
(9)白芍总苷(total glucosides of paeonia, TGP):白芍总苷是在我国著名药理学家徐叔云为代表的安徽医科大学临床药理研究所的努力下,提取白芍的药效成分单体,主要为一组糖苷类物质,包括芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯苷、苯甲酰芍药苷,统称为白芍总苷,其中芍药苷占总苷量的90%以上,是白芍的主要有效成分。白芍总苷是目前我国唯一中药来源的国家二类西药新药。
近年对白芍总苷药理作用的基础研究已经深入到信号传导的水平,研究发现,它对自身免疫过程中的多个环节都存在调节作用,在多个环节影响细胞免疫、体液免疫以及炎症过程。这可能与它的多种有效成分分别起着不同的药理作用有关。
根据近年来的文献报道白芍总苷最佳适应证:
1)自身免疫性疾病,包括类风湿、强直性脊柱炎、儿童关节炎、红斑狼疮、盘型红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、干燥综合征、银屑病、掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎、自身免疫性荨麻疹、斑秃、天疱疮、类天疱疮。
2)变态反应性疾病,包括慢性荨麻疹、泛发性湿疹、自身敏感性皮炎、钱币状湿疹皮疹较多者、特应性皮炎、接触性皮炎、癣菌疹、扁平苔藓、多形红斑。
3)皮肤血管炎类:如结节性红斑、硬红斑、Sweet综合征、变应性血管炎、Behcet综合征、白色萎缩、坏疽性脓皮病等。
4)红皮病、玫瑰糠疹、副银屑病、其他如脂膜炎、环状肉芽肿、结节病等。
5)皮肤淀粉样变,肛门瘙痒症,联合UVB取得满意的疗效。
白芍总苷口服,每次600mg,每日3次。
自身免疫性疾病通常需长期使用免疫抑制剂才能得以控制,但有些药物往往由于血液系统及肝脏的不良反应造成患者无法长期使用。多年的基础与临床研究证明,白芍总苷可适用于免疫相关疾病的各个时期,适用于不同的人群,尤其是作为联合用药与辅助用药,具有相当广阔的前景,在与其他免疫抑制剂合用时可减轻其他药物对肝脏的不良反应。
部分患者服药后出现大便次数增多,大部分患者一周后逐渐缓解,不能缓解者酌情减量。
(10)他克莫司(tacrolimus):他克莫司是大环内酯类免疫抑制剂,能够抑制T细胞的活性,抑制组胺释放,抑制炎症反应,抑制细胞过度增殖等。
适应证:系统用药临床应用于银屑病、白塞病、坏疽性脓皮病等。局部治疗特应性皮炎、银屑病、口腔糜烂溃疡型扁平苔藓、外用糖皮质激素导致的酒渣鼻、红斑狼疮或皮肌炎患者的面部红斑等。
不良反应:长期系统应用具有肾脏毒性,还可导致高血压,引起神经精神症状,升高血脂。局部外用系统吸收少,引起全身性不良反应的可能性小,但对人体皮肤有轻微刺激性,未见过敏反应。
3.免疫调节剂
(1)干扰素(interferon):干扰素是真核细胞对各种病毒和非病毒诱导剂应答产生的一类具有各种生物活性的糖蛋白。人白细胞产生的干扰素为α-干扰素,人成纤维细胞产生的干扰素为β-干扰素,由特异性抗原刺激T淋巴细胞可产生γ-干扰素。目前临床上常用的有干扰素α-2b、干扰素γ。
干扰素通过抗病毒(诱导2′-5′寡腺苷酸合成酶、核糖核酸酶及蛋白激酶P1)、抗增殖(诱导2′-5′寡腺苷酸合成酶、抑制多种生长因子、增强P53肿瘤抑制基因表达、下调c-myc、c-fos和某些c-ras肿瘤基因)、免疫调节[诱导主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类及Ⅱ类抗原、增加自然杀伤细胞、抑制TH-2细胞因子的产生,如IL-4、IL-5和IL-6]发挥作用。常见的给药途径如静脉、肌内、皮下注射,或通过局部注射、涂搽、滴鼻、雾化吸入等可供临床选择,给药量根据药物剂型、给药途径、适应证和临床的需要,以求个体化。
适应证:尖锐湿疣(考虑到治疗费用及随诊频率,该药物主要用于其他治疗失败而又有意愿积极治疗的患者)、恶性黑素瘤(应用INF-α治疗可不同程度获益)、基底细胞癌(皮内注射该药物对于原发性浅表性及结节性基底细胞癌是有效的和安全的)、鳞状细胞癌(其他方法失败时该药物可稳定病情)、角化棘皮瘤(发生于前额、鼻周及耳周的皮损内注射IFN-α2具有明确疗效且无复发)、皮肤T细胞淋巴瘤(应用INF-α比INF-β及INF-γ效果明显)、寻常疣、带状疱疹(可能在带状疱疹恢复期发挥作用,对于疱疹后神经痛无效)、单纯疱疹(对于发作不频繁或不愿意口服药物治疗的单纯疱疹病毒感染患者,局部外用IFN-α可作为阿昔洛韦替代治疗)、异位性皮炎、银屑病、瘢痕疙瘩(INF能提高胶原酶活性,减少成纤维细胞中胶原及黏多糖的过度产生)、光线性角化、血管瘤,还可以治疗Kaposi肉瘤(对干扰素反应良好的患者机会性感染少且较反应不良者在存活率上有明显优势)、慢性肉芽肿性疾病(对于吞噬功能缺失儿童患者,该药物可增强巨噬细胞的杀菌作用及过氧化物的产生)、红斑狼疮(抗IFN-α单克隆抗体对过度表达的IFN-α/β诱导基因进行了中和)、毛囊黏蛋白病(仅有病例报告,与阿维A联合治疗)、进行性系统性硬皮病(研究显示INF-γ有益,而IFN-α可能有害)、白塞病(有报道显示治疗后可完全或部分缓解)等。
不良反应具有剂量依赖性,且继续用药或减量后可缓解,停药后可以很快消退。最常见的不良反应为流感样综合征(通常正常人使用小剂量该药物可能出现轻微流感样症状),亦有报道横纹肌溶解症(采用大剂量、静脉注射时可能出现该不良反应)、心血管反应(表现为低血压及心动过速)、神经精神系统症状(从感觉异常到自杀都有报道)、胃肠道反应等。
(2)薄芝注射液:薄芝注射液系薄盖灵芝经发酵培养及提取后制成。有抗炎、免疫调节、降脂、扩张冠状动脉等作用。
适应证:硬皮病、斑秃、男性型脱发、红斑狼疮、皮肌炎、带状疱疹、扁平疣、银屑病等,均有一定的疗效。
不良反应:局部注射时有轻微刺激,少数患者有口干现象,未见过敏反应。
(3)左旋咪唑(levamisole):能加强巨噬细胞的吞噬作用,并直接作用于淋巴细胞,影响T细胞及吞噬细胞的环磷腺苷(cAMP)及环磷鸟苷(cGMP)而加强淋巴细胞及吞噬细胞的活力,可以治疗复发性阿夫他口炎及复发性单纯疱疹等,每两周服药3日,150mg/d。不良反应有腹绞痛、恶心及可逆的粒细胞减少。
(4)转移因子(transfer factor):能增强细胞免疫力,常被应用于慢性黏膜皮肤念珠菌病以及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。
(5)复方甘草酸苷(compound glycyrrhizin):复方甘草酸苷是一种复方制剂,含有甘草酸苷(glyeyrrhizin)、(甘草酸单胺盐monoammonium glycyrrhizinate)、甘氨酸(aminoacetic acid)和蛋氨酸(methionine)。主要有四方面的药理作用:①抗炎症作用,甘草酸苷能够发挥抑制局部过敏反应及抑制施瓦茨曼现象等抗过敏作用,有增强皮质激素的抑制应激反应作用;同时甘草酸苷可以直接与花生四烯酸代谢途径的启动酶-磷脂酶A2(phospholipase A2)结合减少炎性介质的产生。②免疫调节作用,通过调节T细胞活化、诱导γ干扰素、活化NK细胞和促进胸腺外T淋巴细胞分化发挥免疫调节作用。③保护肝细胞。④抑制病毒增殖和对病毒的灭活作用。
适应证:因其抗炎、抗过敏、有类似糖皮质激素的作用,因此适应证极为广泛,可用于变态反应性疾病和自身免疫病,并可改善肝功能异常。
不良反应:可以出现低钾血症、血压上升、钠及液体潴留、水肿、尿量减少、体重增加等假性醛固酮增多症状。还可出现脱力感、肌力低下、肌肉痛、四肢痉挛、麻痹等横纹肌溶解症的症状。
(6)来氟米特(leflunomide):属于异唑类衍生物,是新型的抗炎药及免疫调节剂。室温下呈白色晶体,不溶于水。口服可吸收,人体内半衰期15~18日。主要分布于肝、肾、皮肤组织内,蛋白结合率99.3%。其代谢产物43%经肾脏由尿排出,48%经胆汁由粪便排出,上述代谢途径中前96小时主要由肾脏排出,后期主要由胆汁排出。
作用机制:①抑制嘧啶的开始合成途径,即来氟米特于人体内转化为活性代谢产物A771726,后者抑制嘧啶开始合成途径中的关键酶二氢乳清酸脱氢酶。②抑制络氨酸激酶的活性,蛋白酪氨酸激酶在一些生长因子受体中存在,在信号传导途径的不同步骤中发挥重要作用,A77 1726抑制T细胞受体相关的p59fyn和p56lck的酪氨酸激酶活性,及T细胞受体ζ链和抗-CD3单克隆抗体诱导的磷脂酶Crl的酪氨酸磷酸化作用。③抑制核因子-κB(NF-κB)的活化和基因表达:NF-κB是一种DNA结合蛋白,调控许多重要的细胞因子、黏附分子和趋化因子基因的表达。有研究显示,来氟米特能阻断NF-κB的活化,其主要原因是它能减少IκB的磷酸化降解。④抑制抗体的产生和分泌。
临床适应证:①银屑病关节炎:研究显示,来氟米特的生理活性代谢物A77 1726表现出体外抗增殖及抗炎作用,能够抑制上皮细胞的DNA的合成,抑制细胞增殖。因此,该药物被用来治疗银屑病关节炎。②结缔组织病:有研究提示,应用来氟米特可治疗结缔组织病。a.红斑狼疮:自发系统性红斑狼疮具有缓解作用,对抗ds-DNA抗体的产生有较强的抑制作用,能缓解并发的淋巴结肿大,明显减轻肾小球肾炎的病理表现,减少IgG免疫复合物在肾小球内的沉积。b.Sjögren综合征(SS):本病是一种以泪腺和唾液腺的淋巴细胞浸润伴有干燥性角膜结膜炎及口腔干燥为主要临床表现的免疫反应介导的慢性炎症性疾病。继发性SS常伴有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或系统性硬皮病等结缔组织疾病。研究显示,来氟米特已作为一种新的免疫调节剂用于该病的治疗,治疗后患者眼的干燥及疼痛症状减轻,唾液分泌量增加,血沉及IgG水平下降。③其他疾病治疗:a.大疱性类天疱疮及Wegener肉芽肿:来氟米特为这两种疾病提供了一种新的治疗方法,对Wegener肉芽肿的治疗中发现,患者病情明显缓解,抗胞质型-抗中性粒细胞胞质抗体(c-ANCA)滴度下降。b.Takayasu动脉炎:该疾病治疗除了手术治疗以外,糖皮质类固醇及氨甲喋呤是常用治疗方案,有文献报道采用来氟米特治疗该病并取得良好的疗效。c.减少IgE的分泌,抑制即发型皮肤超敏反应。
(十)菌苗疗法
曾经被用于慢性化脓疾病,近来国内仍有一些有关的报道。
自身菌苗(autovaccine)是由患者的化脓性损害中脓液经培养后制成,每毫升含死菌1亿~3亿,由皮内注射以治疗本人的慢性脓皮病,由小剂量开始,逐渐增加,一般由0.1ml渐增至1ml,每周2次,每疗程为3~6个月。
葡萄球菌多价菌苗(staphylococcal polyvaccine)由多种葡萄球菌培养液制成。每毫升含有7亿金黄色葡萄球菌和3亿白色葡萄球菌的混合疫苗可治疗慢性和复发性脓皮病,每周皮下注射一次,由0.3ml、0.5ml、0.75ml增到1ml,以10次为一个疗程。
葡萄球菌类毒素(staphylococcal toxoid)是葡萄球菌培养的毒素经甲醛处理及加温而成,每毫升含100个皮肤坏死单位,每4~5日皮下注射一次,由0.1ml开始,每次增加0.1ml,增到1ml后,改用每毫升含1000个皮肤坏死单位的制剂注射,每周1次,由0.1ml开始,每次增加0.1ml,到1ml后不再增加。葡萄球菌类毒素治疗慢性脓皮病及寻常痤疮都有效,少数可有局部红肿、局部淋巴结肿大、低热及全身不适的反应。
(十一)维A酸类
维A酸类药物(retinoic acid, RA)主体结构体包括13-顺维A酸(13-cis retinoic acid)及芳香维A酸(aromatic retinoic acid)等。
维A酸类药应用于皮肤科临床已有40多年的历史,特别是在治疗难治的角化性皮肤病方面,为临床医师提供了新的途径,而且其治疗作用和适应证仍在不断认识和扩展之中。
RA基本结构包括三个部分,即六碳环、多烯烃侧链和羧基端基团。第一代为天然存在的RA,包括视黄醇、视黄醛、全反顺式维A酸(atRA)等。第二代RA由人工合成,治疗指数较第一代RA明显提高,包括阿维A酯、阿维A等。第三代RA的显著特点是引入了多芳香环状结构,使其具有受体的选择性,同时减少了不良反应,包括外用贝沙罗汀、阿利维A酸等。
RA具有生物学作用的多样性,其表现在:具有免疫调节、肿瘤的化学预防作用、对黑色素的作用、促进上皮的分化和修复、抗炎作用、溶解皮脂、对真皮基质合成的影响、对血管生成的作用等。
鉴于RA类药物生物学作用的多样性,因此可用于多种疾病的治疗,如痤疮、创伤愈合、塞扎里综合征、化脓性汗腺炎、头皮穿凿性蜂窝织炎、毛囊角化、毛发红糠疹、红斑狼疮、扁平苔藓、慢性手部湿疹、脱色素作用、萎缩纹、病毒感染、抗肿瘤、黏膜的角化性疾病、酒渣鼻、增生性瘢痕、鱼鳞病等遗传性皮肤病以及光老化等的治疗。
另外系统使用RA可缓解粒细胞性白血病。异维A酸对囊肿结节性痤疮有着根本逆转的疗效。阿维A酯主要用于治疗银屑病。这些差别是由于各种维A酸是通过不同核受体介导的。
RA中,阿维A酯和阿维A治疗特殊类型银屑病疗效较好,但现在阿维A酯已经被阿维A替代。阿维A对脓疱性银屑病的疗效最好,其次是红皮病性银屑病。对关节病性银屑病和寻常性银屑病的疗效欠佳,需联合用药。阿维A对脓疱性银屑病患者,所用的初始量偏大,0.5~0.6mg/(kg•d),一般在一周内起效,很快控制病情后,逐渐减至维持量。
对于红皮病性银屑病,可从较小剂量开始,阿维A 0.3~0.5mg/(kg•d),其起效时间较脓疱性银屑病稍慢,一般需要超过2周。对顽固银屑病,阿维A可与其他的抗银屑病疗法联合使用。如外用糖皮质激素、维生素D类药物、煤焦油及PUVA等。
长期大量应用可引起唇炎、皮肤干燥、毛发干脆稀疏等维生素A过多症的表现,也可引起黏膜干燥、鼻血、瘀斑、呕吐、肝酶升高、血脂升高、抑郁、炎性肠病、中枢性甲状腺功能减退、假性脑瘤、肌痛、脱发及脆甲症、白细胞减少等不良反应。儿童长期口服可妨碍骨骺闭合。致畸是RA最严重的不良反应。RA主要影响头部神经嵴的发育,在妊娠3~6周服药者致畸的危险性更大。故患者服用阿维A酯后,避孕期限为停药后2年;维A酸的避孕期为停药后3个月。维胺酯的避孕期为停药后5个月。
(十二)生物制剂
1.肿瘤坏死因子抑制剂
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在银屑病发病机制中具有重要作用。研究表明,受累皮肤比不受累皮肤中TNF-α高,同时,TNF-α还上调内皮细胞表面的细胞间黏附分子和中性粒细胞趋化。近年,随着生物治疗和TNF抑制剂的出现,使得对银屑病的发病机制有了进一步的认识,也促进了该疾病的治疗。包括对白介素(IL)-12、IL-23在内的其他因子的研究,特别是对于辅助性T17细胞(Th17)重要性的认识进一步提高。Th17主要产生IL-17、IL-22,亦可能产生TNF-α。TNF-α在多个炎症介质的广泛的交叉激活中可能起重要作用。TNF-α抑制剂包括依那西普、英利昔单抗及阿达木单抗三种用于银屑病治疗。
(1)依那西普(etanercept):
见前面“其他抗炎药”。
(2)英利昔单抗(remicade):
是一个嵌合(25%鼠和75%人)IgG1单克隆抗体,仅针对TNF-α。该药中和可溶解性TNF-α,阻止膜结合TNF-α。其血清浓度与剂量直接相关。推测通过蛋白酶解代谢。其适应证为银屑病关节炎及银屑病。相关研究表明,英利昔单抗可使得银屑病患者获得较长的缓解期。除上述适应证外,有部分研究或报道提示英利昔单抗可用于下列疾病治疗:嗜中性皮肤病(如坏疽性脓皮病、白塞病、葡萄膜炎急性发作及角层下脓疱性皮肤病)、各型血管炎(存在远期复发倾向)、肉芽肿性皮病(如泛发性环状肉芽肿、溃疡性脂质渐进性坏死、肉芽肿性唇炎、结节病等)、黏膜类天疱疮、自身免疫性疾病(如皮肌炎、复发性多软骨炎、硬皮病及红斑狼疮等)。此外,亦有该药物成功治疗化脓性汗腺炎、毛发红糠疹、SAPHO综合征等疾病的零星报道。英利昔单抗使用禁忌证:对鼠蛋白过敏患者禁用。剂量超过5mg/kg的英利昔单抗仅用于充血性心力衰竭,治疗剂量(3~5mg/kg时出现该合并症的几率不大)。妊娠期用药风险分级为B级,乳汁中未发现该药物。大约20%患者出现注射反应,包括头痛、潮红、恶心、呼吸困难、注射部位渗透以及味觉改变。其中,约1%发生低血压、过敏性休克等严重反应。出现一般反应时减慢低速可缓解症状。严重反应时要给予肾上腺素及皮质类固醇治疗。有英利昔单抗治疗后出现急性肝衰竭、黄疸和胆汁淤积的病例报告。英利昔单抗静脉点滴时间应不短于2小时。
(3)阿达木单抗(humira):
为全人IgG1重组抗体,仅针对TNF-α。该药物阻断TNF-α与TNFR(p55或p57)的相互作用,可以溶解在表面表达TNF-α的细胞。单次皮下给药40mg,达峰时间131小时,绝对生物利用度是64%。推测其通过蛋白酶解代谢。其适应证为银屑病。研究表明,无论是与安慰剂对比还是与氨甲喋呤对比,应用阿达木单抗组均疗效明显。该药为新药,其他疾病使用的报道较少,有少量病理报告提示可用于下列疾病治疗:嗜中性皮肤病(如坏疽性脓皮病、角层下脓疱性皮肤病、白塞病及阿弗他口炎等)、ANCA相关系统性血管炎、肉芽肿性皮肤病(泛发性环状肉芽肿、皮肤结节病等)、自身免疫性结缔组织病(复发性多软骨炎)。唯一禁忌证为已知对阿达木单抗过敏。阿达木单抗妊娠期用药风险等级为B级,乳汁中可发现极低剂量排泄。可发生轻微注射部位局部反应。该药物产生低效价中和抗体的发生率为5%。不推荐与IL-1联合使用。目前推荐治疗方法为第0周80mg,第1周40mg、第2周不用药,随后隔周皮下注射40mg。该药物为预装注射器,应保存于冰箱中,远离光源,每次注射应更换注射部位,至少距离上次注射部位30cm,常用注射部位为大腿、腹部或上臂。
TNF抑制剂的一般不良反应多来源于银屑病及银屑病关节炎患者治疗资料。此类患者中多在使用TNF抑制剂同时使用其他免疫抑制剂(氨甲喋呤及硫唑嘌呤),因此,单独评价TNF抑制剂的不良反应较困难。对以下情况做一简单介绍。
在多数TNF抑制剂研究中发现治疗组比对照组淋巴瘤发生率偏高。但此类研究多持续时间较短,病例数较少,其结论很难确定。银屑病患者本身发生恶性肿瘤的风险也较高。在儿童相关的研究中可见到皮肤癌发生的报道。此外,在英利昔单抗及阿达木单抗治疗研究中可见到加重感染的报道。但这些数据均缺乏统计学意义。治疗中应注意,在患者已存在易于感染的情况时,使用TNF抑制剂应密切观察病情变化,如发现活动性感染时应暂停该药物治疗。此外,应关注TNF抑制剂激活结核的可能性。之前存在的潜伏感染因使用TNF抑制剂而恶化的危险可能确实存在。侵袭性真菌病(IFI)与TNF抑制剂相关,最常见的是组织胞浆菌病、念珠菌病和曲霉病。多与英利昔单抗有关,此类患者都同时使用免疫抑制剂。在既往患有乙型肝炎病史患者使用此类药物时需非常谨慎,有慢性乙型肝炎携带者激活的报道。
曾有报道提示依那西普治疗充血性心力衰竭有效,但随后的两项多中心研究均提前终止,其中一项发现依那西普导致住院率和死亡率增加。同样,较大剂量使用英利昔单抗时也发现新发心力衰竭和心力衰竭加重的报告。在使用这些药物时应谨慎。三种药物治疗过程中均发现阳性抗核抗体(ANA)和抗双链DNA被诱导出现。药物性狼疮发病率很低。此外,曾有罕见的严重血液不良反应报道,包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少及全血细胞减少。
2.白介素12/23抑制剂
尽管目前关于银屑病的发病机制不完全清楚,目前认为白介素(IL)12和IL-23以及CD4+辅助性T(Th)17细胞在疾病严重程度上起重要作用。目前已应用的针对这些免疫作用物质的药物包括乌司奴单抗、布雷奴单抗及司库奇尤单抗。
作用机制之一:IL-12/IL-23途径。IL-12及IL-23在银屑病发病机制中被认为是关键因子,二者都是抗原递呈细胞(活化的CD11c+树突状细胞)分泌的关键细胞因子,将固有的和适应性的抗原特异性免疫反应与T细胞分化进行连接。越来越多的证据表明IL-12、IL-23及Th17细胞与银屑病及其他自身免疫性疾病的发病有关。IL-12影响产生TNF-α、IFN-γ及IL-2的Th1细胞的生长;IL-23促进产生IL-17、IL-22及TNF-α的Th17细胞群的产生。且IL-22与IL-17具有协同作用,可能在银屑病病理改变中起关键作用。IL-12和IL-23结构相似,具有共同的p40亚单位,与一个p35亚单位(IL-12)或一个p19亚单位(IL-23)共价相连。两个白介素的p40亚单位都与T细胞和自然杀伤(NK)细胞表面的透膜IL-12受体β1(IL-12Rβ1)相结合。IL-23缺乏导致动物对自身免疫和炎症的发展产生高度抵抗,缺乏IL-12不会发生上述情况。表明IL-23比IL-12/Th1轴对诱导自身免疫介导的炎症影响更大。
作用机制之二:IL-23途径(Th17轴)。Th17细胞的机制和作用仍在研究中,目前认为该细胞产生特有的细胞因子(主要是IL-17、IL-21、IL-22)且被IL-23支配。目前认为银屑病主要是由一些特殊免疫细胞和炎症细胞因子的复杂相互作用而发生,Th1细胞和IL-12及IL-23起关键作用。以Th17细胞为靶点的特殊药物,通过阻止游离的IL-17或其受体以及IL-23的p19亚单位发挥作用。
(1)乌司奴单抗(stelara):
该药物代谢途径尚不明确,但治疗银屑病的Ⅰ期研究中静脉和皮下给药半衰期为21~24日。在一项Ⅲ期研究中发现,药动学变化影响因子中最明显的是体重,体重<100kg的患者表观清除率和表观分布容积分别高出55%和37%。体现了大体重患者为获得相同疗效需调整剂量的重要性。早期临床研究表明静脉和皮下给药方法有效。安慰剂对照研究表明,乌司奴单抗在中重度银屑病能快速明显起效。该药物的不良反应尚在进一步观察中,目前报告的一般比较轻微,包括对轻度感染的易感性、非黑色素瘤性皮肤癌之外的恶性肿瘤发病率较低、抗乌司奴单抗抗体发生率低。但需要临床医生注意的是,在乌司奴单抗治疗中有主要心脏不良事件(MACE)的报道,到目前为止这一风险可能与患者的人群特征(如有易诱发心血管事件的其他并发症)有关。
(2)布雷奴单抗(ABT-874):
研究表明该药物药动学在给药剂量和最大血清浓度之间呈现线性正相关。布雷奴单抗对于中重度慢性斑块型银屑病患者疗效明显,且耐受性良好。研究显示治疗组可见下列不良反应:最常见的是注射部位反应、鼻咽炎、上呼吸道感染、头疼,有发生恶性肿瘤的报道。血液学无明显改变。未发现心血管或血液系统合并症。
(3)司库奇尤单抗(AIN-457):
该药物也是单克隆抗体,选择性中和IL-17A。目前在我国批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病。
3.利妥昔单抗及未来生物治疗
利妥昔单抗最初作为抗癌药物上市,因其有效消耗CD20+的正常及恶性B细胞,逐渐用于治疗B细胞介导的自身免疫性及炎性疾病。该药物分布容积是3.1L,患者CD20+B细胞的量差异很大,故该药物半衰期的个体差异巨大。该药物作用机制是通过消耗CD20+B细胞,具体的机制包括:依赖抗体的细胞毒性机制、补体介导的细胞溶解及信号的抑制及凋亡。利妥昔单抗适应证包括寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、皮肌炎、皮肤红斑狼疮、血管炎及原发性皮肤B细胞淋巴瘤等疾病。禁用于已知对小鼠蛋白或利昔妥单抗成分过敏者或高IgE超敏反应者。禁用于高血压、支气管痉挛、血管性水肿患者。在妊娠用药分级为C级。常见不良反应为高血压、恶心、上呼吸道感染、关节痛、发热及瘙痒。其他,可见部分患者出现肿瘤消融综合征,发生在不能正确清除死亡的肿瘤细胞的患者,常发生于给药后的12~24小时内,表现为肾功能快速下降,肿瘤负荷较高的患者易于发生。细菌、病毒及真菌感染的增加发生于利妥昔单抗治疗中或治疗后12个月。乙肝病毒尤其与利妥昔单抗治疗后的明显增高的再激活风险相关。偶可见发生恶性肿瘤报道。对CD20+B细胞数进行定期监测是必须的。
除了利妥昔单抗之外,还有几种B细胞靶向抗体正在研制中。奥法木单抗是第二代抗体,识别CD20表位,目前研究显示治疗有效。此外,B细胞靶向治疗新药物还包括贝利木单抗、依帕珠单抗及奥瑞珠单抗等。另一方面,细胞因子也成为新的生物治疗的作用靶点。T细胞在自身免疫性疾病中起重要作用,诱导或介导T细胞效应器功能的细胞因子(Th1细胞的IL-12、Th17细胞的IL-17/IL-23)被认为是重要目标。此类药物包括MEDI-545、托珠单抗、布雷奴单抗及乌司奴单抗等。
(十三)其他
1.补骨脂素类(psoralens)
口服或外用可使皮肤对光线敏感,以后用长波紫外线(黑光)照射,这种补骨脂素黑光疗法(PUVA)可治疗银屑病及白癜风等(见本章“光化学疗法”)。实验室动物长期应用PUVA可发生白内障,但未在人类应用时发生过,为了保证安全,在照射紫外线时,应该戴塑料制眼镜(太阳镜);长期照射可以促使皮肤老化,有人认为皮肤恶变率高于正常人群。
8-甲氧补骨脂素(8-methoxypsoralen,8-MOP)是由埃及的植物大阿美(ammi majus)的果实提取而得,一般剂量为0.5~0.6mg/kg,超过此量时容易引起恶心、呕吐等不良反应。妊娠妇女及对光敏感者都应禁用。0.1%~0.3%乙醇溶液虽可外用,但易刺激皮肤,日晒或紫外线照射都易起水疱。
三甲补骨脂素(4.5.8-trimethylpsoralen, trioxsalen)由人工合成,光致敏作用不及8-MOP,而外用的效果较好。每日口服量为日晒或紫外线照晒前2小时服5~10mg。
中药补骨脂、白芷、沙参、独活、防风等也有光致敏成分。例如,白芷含有欧芹素类,和补骨脂素类的作用相似。
2.加巴喷丁
即1-氨甲基-环己烷乙酸,是钙离子通道调节剂,与γ-氨基丁酸(GABA)结构类似,其作用机制尚不明确,目前认为其主要作用机制有以下几个方面:拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体;可产生GABA样抑制效应,还可增加GABA合成,减少GABA降解;抑制突触后膜的钙离子通道,阻断病变神经异常放电;通过对周围神经或多数中枢神经系统影响,调整异常感觉信息在脊髓中的处理加工过程而发挥作用。《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》推荐该药物在临床上作为一线用药治疗带状疱疹神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)。PHN是最常见的一种神经病理性疼痛,可表现为持续性疼痛,也可缓解一段时间后再次出现。加巴喷丁可降低患者疼痛评分,改善睡眠质量,提高生活质量,且加巴喷丁不良反应表现较轻微或中度。其常见不良反应有嗜睡(15.2%)、头晕(10.9%)、虚弱(6.0%)等。使用方法:起始剂量为每日300mg,常用有效剂量为每日900~3 600mg。
3.硫酸锌
应用于肠病性肢端皮炎及寻常痤疮,口服200~400mg/d,可引起食欲缺乏、恶心、呕吐等胃肠反应。
4.驱虫药
如葡萄酸锑钠用于利什曼病,舒拉明(suramin)用于盘尾丝虫病,尼立达唑用于血吸虫病及阿米巴病,甲硝唑用于皮肤阿米巴病、利什曼病、毛滴虫病及酒渣鼻等。
5.其他
如抗雄激素药螺内酯用于妇女多毛症,沙利度胺用于麻风反应及多种顽固瘙痒性皮肤病等,血浆置换法已被用于某些严重的疾病。
二、外用药
外用药直接作用于患处而起治疗作用,也可能通过神经反射而作用于远处,如果不适当地刺激患处或引起过敏反应,可以延长病程或加重患者的痛苦,广泛地局部应用而大量吸收可有全身性影响。
外用药由作用药及基质组成。作用药是具有药理性质的药物,如抗生素及皮质类固醇类;基质是水、乙醇、油、凡士林、氧化锌或滑石粉等材料,使外用药调配成液体、半固体或固体。基质常影响治疗的效果,例如,渗液很多的急性皮炎往往只可用药液湿敷而不可用封盖较严的药膏,否则症状可迅速加重。
(一)作用药
具有保护、止痒、消炎、杀菌、清洁、腐蚀等各种作用,但分类很难,例如,1%~2%苯酚有止痒作用,5%苯酚是杀菌药,而苯酚结晶及液化苯酚是腐蚀药;又如,2%~5%硝酸银杀菌,而近于纯品的硝酸银棒有腐蚀性。但是,为了便于分别叙述,按主要作用分为去污剂、止痒剂、抗菌剂、杀虫剂、角质促成剂、角质松解剂、收敛剂、保护剂及腐蚀剂等。
1.去污剂
为了使外用药充分发挥作用、避免患处污物的刺激或清除脓痂下细菌,常需要应用去污剂的洗除鳞屑、脓痂、尘垢等污物或覆盖物。
皮肤急性发炎而糜烂渗出时,可用生理盐水或低浓度高锰酸钾溶液洗涤患处,或用棉球蘸液状石蜡或植物油轻轻拭除糜烂处厚痂或油污,如果用水尤其热水及肥皂洗擦可损伤表皮活细胞。
医用肥皂又称软肥皂(soft soap),刺激性低且无致敏性。软肥皂两份和乙醇一份可作为洗发剂,加入硫黄或煤焦油溶液是银屑病、脂溢性皮炎及头皮单纯糠疹患者的良好洗发剂。
40%三乙醇胺溶液等是表面活性剂,是常用的去污剂。
2.止痒剂
痒觉是皮肤病常有的自觉症状,患者往往因剧痒难忍而猛烈搔抓,可引起皮抓破、出血结痂或继发性感染,局部应用止痒药可以暂时止痒而防止搔抓。
止痒剂包括0.5%~2%苯酚、0.25%~0.5%薄荷脑、2%~5%樟脑、2%~5%龙脑(冰片)、0.5%~1%麝香草脑及0.1%~0.3%水杨酸等,可按溶解度配制溶液、酊剂、粉剂、霜剂或软膏。
焦油类如煤焦油、煤焦油溶液、糠馏油、松馏油等,收敛剂如醋酸铝溶液都有一定程度的止痒作用,特别是皮质类固醇类能迅速消炎止痒。
薄荷脑和苯酚等或焦油类和皮质类固醇类共配成外用药时止痒作用可以加强。
3.消炎剂-皮质类固醇类
这类药物的局部应用有消炎、阻止增生及抑制免疫反应等作用,可以应用于多种皮肤病尤其常用于各种皮炎。
皮质类固醇类的药物种类很多,有的兼供内用及外用,有的有较强的钠潴留作用而只供局部应用。
氢化可的松(hydrocortisone,1.0%~2.5%)及其衍生物比可的松类容易吸收而常作外用药。
氟化的皮质类固醇类抗炎作用较强,包括氟氢化可的松(0.5%~1.0%)、倍他米松(0.1%~0.2%)、地塞米松(0.04%~0.1%)、甲泼尼龙(0.1%~1.0%)、曲安西龙(0.1%~0.5%)、氟轻松(0.025%~0.1%),较新的氯氟松(0.025%~0.1%)、氯地塞米松(0.025%~0.1%)及氟氢羟龙(0.025%~0.1%)等都是作用很强的外用皮质类固醇类。
局部应用的不良反应和药物种类及浓度等因素有关。氢化可的松的局部应用最安全,较难引起皮肤萎缩等不良反应,而氟化皮质类固醇类的长期外用可使局部尤其面部及外阴等部位的皮肤萎缩而变薄,毛细血管扩张,面部常有口周围皮炎或酒渣鼻样皮疹;溃疡或伤口长期敷药后,上皮生成及纤维形成被干扰而难愈合。此外,可以出现膨胀纹及局部多毛现象,体癣、股癣及疥疮等皮肤损害的形态往往改变而难辨认。局部应用范围太广尤其是儿童长期外用氟化皮质类固醇类,或是大面积封包或表皮广泛糜烂而使药物大量吸收时,都可引起系统性反应而有全身症状;作用极强的氯氟松等药物更易引起,只应短期应用于顽固的皮损。
除了渗出的急性皮炎外,涂药后用塑料薄膜封包患处既能使药物容易保留,又引起表皮水肿而促使药物吸收,可以使药效持久并提高若干倍,但长期封包可引起毛囊炎,特别在天热多汗时,容易引起葡萄球菌及念珠菌性感染或非特殊性脓疱,尤其婴儿及糖尿病等患者的腹股沟等处皱褶部位在封包时常发生细菌或真菌性感染。因此,应该注意保持局部清洁,最好每日换药一次,天热时不可封包太久,在湿热的夏季可于夜晚封包12小时及白日暴露12小时。
其他外用药如抗生素、氯碘喹啉、尿素、维A酸或氢醌可根据皮肤病的需要酌情加入皮质类固醇类制剂内。配制霜剂或软膏时,一般先将皮质类固醇类溶于二甲亚砜之类溶剂内。
皮损内注射:皮质类固醇类混悬液可使皮损内长期含有高浓度药液,作用强大而持久,特别适用于局限而难愈的增生性皮损如瘢痕疙瘩、疣状扁平苔藓、类肉瘤、结节性痒疹、胫前黏液性水肿及硬斑病等,也可应用于范围局限的慢性损害如斑秃、神经性皮炎及顽固的小片银屑病。较常用的氢化可的松、倍他米松、地塞米松或曲安西龙混悬剂。在注射时,选取细针头将药液直接注射入损害内,或用无针注射器将药液压入,疗效可持续数周甚至数月之久,一般每周最多只注射一次,皮损范围较大时可分数点分别注射,一次注射总量不应过大,如1%曲安西龙混悬液应控制在5~10mg。注射次数太多或注射太勤时,可引起局部皮肤尤其面部及外阴等处较薄的皮肤萎缩,经数周或数月才渐复原,严重时表皮及真皮都变薄,下方脂肪可将皮肤顶起,像神经纤维瘤的柔软肿块。注射后也可引起局部发生毛细血管扩张、色素过度沉着或减退的色素变化。注射时要注意无菌操作以防继发性感染,注射剂中可加入利多卡因等局部麻醉药以减轻疼痛。
4.抗菌消毒剂
(1)抗菌剂:
在抗生素中,1%~3%红霉素软膏或霜剂是常用的局部抗菌剂,可抗革兰氏阳性球菌而不引起过敏反应,1%~3%四环素类制剂也可应用,但金黄色葡萄球菌对红霉素及四环素常有抗药性。
多肽类抗生素如杆菌肽、短杆菌肽及短杆菌酪肽与短杆菌肽混合而成的短杆菌素都可抗革兰氏阳性球菌,对葡萄球菌尤有抑制作用,通常用含短杆菌肽0.25mg的短杆菌素软膏治疗脓皮病。
庆大霉素是广谱抗生素,除了治疗脓皮病外,还可控制铜绿假单胞菌及变形杆菌等感染,既有常用的注射剂,也可制备外用药。
新霉素(neomycin)也是广谱抗生素,可抑制多种革兰氏阳性及阴性菌,因有引起神经性耳聋及肾损害等不良反应而只供外用,但可致敏而引起变应性接触性皮炎,如果斑贴试验阴性,0.5%~1.0%新霉素软膏或霜剂可以局部应用于表皮完整的小片皮损上。抑制铜绿假单胞菌的多黏菌素B及多黏菌素E(黏菌素)除内用外,也可配制0.1%~0.2%溶液或软膏以供局部应用。青霉素、氯霉素及链霉素等抗生素都易引起接触性过敏反应或由皮肤吸收后引起严重反应而不应配制外用药。
氯碘喹啉又称为慰欧仿(vioform),20世纪50年代国外皮肤科用它配成软膏或霜剂,治疗化脓性皮肤病,真菌性皮肤病,或湿疹皮炎伴有继发感染的患者,取得了良好的疗效。20世纪60年代我国著名皮肤性病学专家朱德生教授用3%氯碘喹啉、5%煤焦油与氧化锌霜配成外用药,广泛应用于化脓性皮肤病、真菌性皮肤病以及某些湿疹性疾病,都有很好的疗效。几乎没有不良反应,和煤焦油合配的外用药有更好的疗效。在国际市场上,常有氯碘喹啉和皮质类固醇类配制的商品。
氯碘喹啉不溶于水和乙醇,可配成5%~10%粉剂、软膏或糊剂,不易致敏。1977年,Mckenzie将氯碘喹啉与皮质类固醇合用治疗龟头炎、女阴炎,很少发生过敏反应。应用氯碘喹啉浸泡绷带作小腿溃疡的敷料,即使加压封包,也很少发生过敏。
作者于20世纪80年代完成氯碘喹啉144例的临床观察,后注册为氯碘羟喹乳膏。近年来氯碘羟喹乳膏广泛用于临床,包括大疱性疾病的糜烂面及女阴黏膜,至今未发现过敏反应。
氯碘羟喹乳膏可直接杀灭阿米巴滋养体,局部外用对细菌、真菌有直接杀灭作用。有防腐、收敛、消毒、刺激肉芽组织新生及上皮修复等作用。阴道局部应用可抗细菌、抗真菌和抗毛滴虫。
主要用于皮肤、黏膜真菌病,如头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣及皮肤擦烂型念珠菌病的治疗。可用于细菌感染性皮肤病,如毛囊炎、须疮、脓疱疮、新生儿剥脱性皮炎、传染性湿疹样皮炎、脓皮病等。
其他可用于包皮龟头炎、肛门生殖器湿疹及皮炎类,特别是这类疾病合并感染时,可为首选用药。还可用于脂溢性皮炎的治疗。
极少数敏感性患者在使用时会引起皮肤刺激,对碘过敏以及甲状腺肿大的患者禁用。氯碘羟喹使用时,游离的碘分子在空气中被氧化,表现为淡黄色,有可能污染衣服。
重金属盐如硫酸铜、硫酸锌及硝酸银,有杀菌及凝固蛋白质的收敛作用。例如,0.5%~2%硝酸银溶液能消灭患处铜绿假单胞菌,但久用可使银盐沉着。高浓度重金属盐有腐蚀性,含硝酸银达98%以上的硝酸银棒可销毁隆起肉芽组织及清理溃疡边缘。汞类化合物虽有较强的杀菌力,但易吸收而引起中毒,氧化氨基汞软膏曾经多年应用于细菌及真菌性皮肤感染、银屑病及色素沉着斑等,虽然较难吸收,但易致敏而引起变应性接触性皮炎,现已被其他药物代替。
过氧化物和有机物相遇后放出氧原子而可杀菌去臭。高锰酸钾溶液是清洗化脓创口及黏膜的常用消毒剂。放出氧原子而还原的二氧化锰有弱收敛作用,但未溶的高锰酸钾结晶是腐蚀药。
3%过氧化氢溶液通称“过氧化氢溶液”,接触脓液时放出游离氧而杀菌除臭,但杀菌作用弱且作用时间短,通常用于清除黏膜或创面的污物及除去创口内脓液、血块和坏死组织。
过氧化苯甲酰(benzoyl peroxide)是治疗寻常痤疮的有效药物,在皮肤表面被皮脂所含的半胱氨酸分解而放出的新生氧能抑制多种微生物,和氯碘喹啉或硫黄合配时杀菌作用更强,通常配制成5%~10%霜剂或药皂。5%~20%洗剂或凝胶治疗压疮还可有刺激上皮细胞增生和肉芽组织形成的作用。
莫匹罗星软膏是目前常用的局部外用抗生素,适用于革兰氏阳性球菌引起的皮肤感染,例如脓疱病、毛囊炎、疖肿等原发性皮肤感染及湿疹合并感染、溃疡合并感染、创伤合并感染等继发性皮肤感染,对耐药金黄色葡萄球菌也有效。对某些革兰氏阴性菌有一定的抗菌作用。与其他抗生素无交叉耐药性。使用过程中偶见局部烧灼感、蜇刺感及瘙痒。一般不需停药。
夫西地酸外用的适应证和不良反应与莫匹罗星相似。
(2)消毒剂:
消毒皮肤的药物也是杀菌剂,碘有较强的杀菌力而常用碘酊作皮肤消毒药,碘能氧化细菌原浆活动基团,并与蛋白质氨基结合使其变性,可溶于水而代替碘酊,目前临床常用的此类溶液称为碘伏。
硼酸是弱防腐剂,饱和溶液的浓度是4%,曾经广泛应用,大量吸收后可损害视力及肾脏,引起恶心、呕吐及腹泻等胃肠症状,大量蓄积于体内甚至引起循环衰竭及休克而致命,因此不可局部应用于皮疹广泛的婴儿湿疹及皮肤弥漫糜烂的寻常天疱疮等病,更不可用硼酸溶液洗浴,但在吸湿及减少摩擦的粉剂如滑石粉中可加入少量硼酸(5%)。
清洗创面及冲洗创口的消毒剂有0.05%~0.1%氯己定溶液、0.1%氯化苯甲烃铵及0.2%~0.5%庆大霉素溶液等。2%苯氯乙醇溶液可供冲洗铜绿假单胞菌感染的创面之用。
5.抗真菌剂
(1)制霉菌素(mycostatin):
主要供局部应用以治疗皮肤黏膜念珠菌病,在临用时用水配成洗剂或混悬液,每亳升含10万U,不能久置以免被日光及热破坏而失效。有时,可配成每克含10万U的制霉菌素粉剂、霜剂或软膏。
(2)克念菌素(candicidin):
抗白念珠菌的作用比制霉菌素强,也只供局部应用,可治皮肤黏膜念珠菌病及念珠菌性外阴阴道炎。我国所生产的克念菌素有相似的作用。每毫升含克念菌素0.25~0.5mg的眼药水滴眼液可应用于真菌性角膜溃疡,含0.5mg的溶液可治黏膜皮肤念珠菌病及冲洗膀胱,气雾剂可治呼吸道念珠菌感染,每片含5mg的阴道栓剂可治念珠菌性阴道炎。
(3)两性霉素B:
可局部应用。2%溶液可外用于皮肤念珠菌病、隐球菌性皮肤溃疡、孢子丝菌性溃疡、皮肤诺卡菌病及曲霉病等,治疗黏膜念珠菌病时宜用0.1%溶液。
(4)化学性抗真菌剂
1)咪唑化合物:
克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康唑及联苯苄唑的局部应用都难由皮肤或黏膜吸收,1%~3%软膏或霜剂可以治疗手足癣及甲癣等皮肤癣菌病,也可应用于花斑癣、耳真菌病、皮肤黏膜及皮肤念珠菌病,每片含100mg的阴道栓剂被用于念珠菌性阴道炎。除了软膏及霜剂外,咪唑化合物也可配制洗剂或粉剂。
咪唑化合物的局部应用很安全。少数患者搽药后,局部可略红痒,或有轻度灼热感,但未发现任何过敏反应。
特比萘芬可配成1%霜剂,外用皮肤癣菌病和某些酵母菌感染。此剂除抑制真菌和杀真菌作用外,尚有抗炎作用。
2)不饱和脂肪酸:
十一烯酸、亚羊脂酸及丙酸都是不饱和脂肪酸,它们及其盐类都有防治皮肤癣菌病的作用,既无刺激性,又不引起过敏反应,其中最常用的是十一烯酸,例如预防足癣可用下列粉剂:十一烯酸锌20g,十一烯酸2g,滑石粉加到100g。
3)水杨酸:
难溶于水,易溶于油脂,在95%乙醇中溶解度为1∶3.5,常配成泥膏、软膏或酊剂,能杀灭真菌,并能促使角质层脱落而使鳞屑所含真菌离开皮肤,常用浓度为5%~10%。
癣可净是水杨酸衍化物,无臭无味,易溶于乙醇而不溶于水,可配成5%癣可净涂膜剂及10%粉剂或乙醇溶液,搽后有清凉感并能止痒,适用于股癣及体癣,对手癣及足癣的疗效较差。
经典的威特菲尔德软膏是由水杨酸(6%)及苯甲酸(12%)配成的复方水杨酸软膏。苯甲酸略溶于水(1∶420),易溶于油脂(1∶3)及乙醇,在酸性基质中0.1%浓度就可抑制真菌,在碱性基质中作用减弱。
水杨酸(3%~5%)也常和硫黄(6%~10%)配成水杨酸-硫黄软膏。硫黄有升华硫黄及沉降硫黄。不溶于水及乙醇,在皮肤表面逐渐氧化成硫黄酸而有灭菌尤其杀真菌的作用。
4)“癣退”:
是不能吸收及致敏也无刺激的无色透明液体。1%“癣退”溶液、粉剂或霜剂可治疗体癣、手癣、足癣、股癣及花斑癣,但不能治愈头癣、甲癣及念珠菌病。
5)氯酚喹(碘氯苯炔醚):
1%溶液或霜剂可治疗体癣、手足癣、花斑癣及念珠菌病,局部可有刺激反应甚至于起水疱。
6)其他:
多种化学品可杀真菌,例如甲醛溶液可供空气及衣物消毒,浓碘酊可治甲癣,10%氟胞嘧啶霜可治念珠菌病,硫代硫酸钠及硫化硒溶液可治花斑癣,10%醋酸能治手癣、体癣等,乳酸(6%~12%)和水杨酸配成治疗甲癣的软膏,水杨酰苯胺(5%)软膏可用于头癣,0.5%~1%麝香酚可治体癣,复方盐基品红癣药水含有盐基品红,其他如间苯二酚、鱼石脂、松馏油都有抗真菌作用。
6.杀虫剂
蚊、蝇、虱、蚤、臭虫及螨类等杀虫药有滴滴涕(DDT)、六氯苯(666)、美曲磷酯(DEP)、敌敌畏(DDVT)、马拉硫磷(malathion)以及植物杀虫药除虫菊及百部等,但有不同程度的毒性,多半只撒于墙角及地面等处以杀灭虫螨而不应用于人体。
硫黄、丙体六氯苯、苯甲酸苄酯及克罗他米通都能杀灭头虱及疥螨等人体寄生虫。驱避蚊、虱等昆虫的药物有酜酸甲酯、酜酸丁酯及间甲苯酚二乙胺等,可配成酊剂、油剂或乳膏涂在皮肤上,可防避蚊虫叮咬。
7.角质促成剂(keratoplastics)
凡能促使真皮中细胞浸润减少及病理状况消失从而使角质层恢复正常的药物都可称为角质促成剂,因此,这些药物能消炎、收敛及止痒而用于湿疹及各种皮炎。
(1)焦油类(tars):
由矿物或植物干馏后取得,含有多种碳氢化合物,是古典的角质促成剂,可惜都有黏滞有臭带色的缺点。煤焦油(coal tar)黏黑而有臭味,几乎完全不溶于水及乙醇,系由苯、甲苯、萘、蒽、二甲苯、酚、甲酚、等多种组成不定的有机物质所构成,粗制煤焦油及其各种精制品用于银屑病有近100年的历史,而且至今仍被皮肤科医生所使用。
煤焦油有多种药理作用:止痒作用是通过其所含的苯酚、煤酚等成分能穿透皮肤,使感觉神经末梢麻痹,而达到止痒作用。煤焦油可抑制表皮细胞DNA合成,而延缓表皮细胞核有丝分裂,发挥抗增生作用。角质促成作用是通过影响疏基和二硫键发挥作用。低浓度时,使硫基变为二硫键;高浓度时可使角蛋白分子的二硫键断裂,起角质溶解作用。另有血管收缩作用、免疫抑制作用、抗炎作用和抗菌作用,还有光敏感作用,涂搽皮肤后洗去,用日光或紫外线照射,可增强紫外线的治疗作用而应用于银屑病等皮肤病。
煤焦油溶液(coal tar solution)具有与水及乙醇任意混合并易洗去的优点,可配成乳剂、霜剂、软膏等剂型以供焦油浴或作洗发剂等之用。煤焦油溶液的原先配方是粗制煤焦油200g、皂树皮200g,加水900ml,浸泡1个月后而成,朱德生教授曾用我国的皂树果(皂角)代替皂树皮。现在,煤焦油溶液是由粗制煤焦油、乙醇及吐温80之类乳化剂混合而成,每100ml含煤焦油30g。配制3%~5%浓度起角质促成作用,10%~20%浓度起角质溶解作用。
(2)鱼石脂(ichthyol, ichthammol):
黏黑有臭,是由油母页岩干馏及处理而成,这种可流动的半固体在空气中逐渐干燥而变硬。它能与水及油类混合而可配成2%~5%或浓度更高的洗剂、霜剂或软膏。它含有多种碳氢化合物及硫黄等物质;作用温和,既可作为角质促成剂以治疗亚急性或慢性皮炎类疾病,也可消炎杀菌而治疗慢性或急性脓皮病,朱德生教授认为鱼石脂和硫黄配制的洗剂或霜剂不比任何抗生素类外用药差,纯鱼石脂涂敷疖子及慢性脓皮病有良好的疗效,炎症可迅速吸收。
(3)松馏油(pine tar)及其他由植物提取的焦油:
较常应用,松馏油、杜松油、桦树油、榉树油等都是由树木干馏而得的焦油。糠馏油在我国较常用,是由米糠干馏而成。黑豆馏油是由黑豆制成。我国民间提取黑豆馏油的土法是倒置装盛黑豆的小口土瓷罐,罐口用麦杆塞紧,罐周涂泥后用火烤,罐口先流出黄水,以后流出黑褐色黏滞的黑豆馏油。
(4)二羟蒽酚(蒽林,dithranol):
是常用的银屑病外用药,有较强的刺激性,一般应用0.1%~0.5%软膏或糊剂,或在短期内外用较高浓度,不可入眼以免刺激结膜,也不宜涂搽于眼皮及阴囊等皮肤柔嫩处。衣服染黄时可用丙酮褪色,皮肤染黄时可用漂白粉溶液洗净。本药和由植物提取的柯桠素(chrysarobin)相似。
8.角质松解剂(keratolytics)
3%以上浓度的水杨酸可使增厚的角质层松软而易剥脱,并使附于鳞屑的真菌等微生物随着脱屑离开皮肤。水杨酸浓度越高,角质松解作用也越强,而刺激性也越大。水杨酸结晶涂撒在皮肤上却无角质松解作用,因其未在皮脂中溶解,如果用塑料薄膜或橡皮膏敷贴,就可逐渐溶解而有很强的角质松解作用。水杨酸往往配成粉剂、酊剂、软膏或硬膏,或是用丙二醇作为基质。
水杨酸是常用的外用药,可以治疗浅部真菌感染、银屑病等鳞屑较多及胼胝、鸡眼及跖疣等角质增厚的疾病。
水杨酸常和其他药物合配成外用药,和煤焦油等配成的软膏可应用于慢性湿疹及脂溢性皮炎等慢性炎症。它和硫黄配在一起时有杀菌及角质溶解的协同作用,并使硫黄容易渗入松解的角质层以发挥治疗作用;它和乳酸配成硬膏时可治疗寻常疣及甲癣等。
2%以下浓度的硫黄可有角质形成作用,而2%以上浓度的硫黄制剂可有角质松解及杀菌作用而常与水杨酸配制软膏或糊剂。
乳酸(lactic acid)也有角质松解及杀菌作用而常与水杨酸配制成治疗甲癣和疣等疾病的软膏。
间苯二酚现较少用。它是苯酚衍化物,易溶于水、乙醇及甘油,有较弱的角质松解及杀菌作用,但有刺激性且可致敏而已罕用。
强碱类如氢氧化钠及氢氧化钾虽可溶解角质但非真正的角质松解剂。
9.收敛剂
矿物性粉剂如氧化锌、炉甘石及碱式硝酸铋等都有保护皮肤、收缩血管及吸收汗腺和皮脂腺分泌液的作用。
铝化合物是良好的收敛剂。稀释的布罗(Burow)溶液及次醋酸铝溶液湿敷于渗出的急性皮炎可以迅速减轻充血及渗出液。15%~25%氯化铝(aluminum chloride)及羟基氯化铝(aluminum chlorhydroxide)都能吸湿及轻度抗菌而被用于多汗症、臭汗症及足癣。化妆品中常含氯化六水合铝而有吸汗作用。其他如明矾(alumen)及干燥明矾(dried alumen,中药为煅明矾或枯矾)都是收敛剂。
醛类化合物是强收敛剂。5%甲醛溶液(formalin)常作为祛汗药,但有刺激性并易引起接触性皮炎,乌洛托品(urotropine, methenamine)在皮肤表面水解成甲醛及氨而有和甲醛溶液相似的作用。戊二醛(glutaraldehyde)含于2%碳酸氢钠的碱性溶液中有较好的收敛及抗细菌和真菌作用,可以应用于掌跖多汗症、掌跖脓疱病、足癣及坑状角质松解症等。高浓度有刺激性而可引起皮炎,泡脚的浓度最高可达10%,涂搽别处的浓度不应超过2%,一般为隔日应用一次,半个月后可改每周一次,或是根据情况决定涂搽次数。
其他收敛剂如高锰酸钾、硫酸铜及硫酸锌等金属盐类。鞣酸(tannic acid)及中药的含有鞣酸的五倍子都有强收敛作用。
10.腐蚀剂
强酸及强碱类都有凝固蛋白质的作用而引起局部组织发生凝固性坏死,可以销毁增生或肥厚的局限性损害。
酸类腐蚀剂包括冰醋酸(glacial acetic acid)、苯酚结晶或液化苯酚(liquefied phenol,苯酚含水占10%)及高浓度或饱和溶液的三氯醋酸(trichloroacetic acid)。
碱类腐蚀剂包括氢氧化钾及氢氧化钠的高浓度溶液,氢氧化钾及氢氧化钙配制的“碱糊”及中医的“水晶膏”都可销毁寻常疣等损害(见寻常疣)。
重金属盐如硝酸银、硫酸铜及高锰酸钾结晶都有很强的腐蚀性,硝酸银棒可腐蚀化脓性肉芽肿及销毁增生的肉芽组织。
11.其他
(1)尿素(urea):
尿素有松散蛋白质的分子链或使蛋白质分解及变性的作用,能软化角质层及容易移除干燥的鳞屑,并可促使角质层吸水而湿润,10%~20%尿素软膏或霜剂常用于寻常鱼鳞病、手足过度角化、皲裂或干燥皮肤,并可使痒觉减轻。尿素改变氨基酸侧链及蛋白质分子中多肽类主链而促使皮肤吸收其他药物,常加入皮质类固醇类制剂以应用于顽固的慢性单纯苔藓等皮肤病。40%尿素软膏或硬膏可作为脱甲剂。例如,治疗甲癣的脱甲剂可用下列处方:尿素40g,无水羊毛脂20g,白蜡5g,白凡士林35g。
尿素是白色结晶粉状物,无毒无臭,不引起过敏或中毒反应,但浓度太大时可有刺激性,皮肤有裂口时有灼热感。
(2)维A酸(维生素A酸,vitamin A acid, retinoic acid, tretinoin):
促进表皮细胞内DNA合成,改善角化过程而减少角化不全。它也抑制张力原纤维的产生而使细胞互相松离,因而角质层容易脱落而可减轻角化过度。
0.05%~0.1%的维A酸溶液、霜剂或软膏,95%乙醇及丙二醇所制成的0.05%~0.1%维A酸酊剂,都可应用于鱼鳞病、掌跖角化病、毛囊角化病、腋部苔藓(Fox-Fordyce病)、小棘毛壅病、疣状痣、毛发苔藓、扁平苔藓、毛发红糠疹、银屑病、寻常痤疮、职业性痤疮、毛发红糠疹等多种角化不全或角化过度的疾病,有时须加大浓度到0.5%~1%,和过氧化苯甲酰、氢化可的松或其他药物合配成外用药。
维A酸制剂涂在皮肤上极难吸收入体内,大部分停留于角质层,不会引起过敏反应,只能引起轻度红斑和灼热感,使皮肤对日光及寒风较敏感,有时引起色素暂时增多或减少。
(3)细胞毒性药:
1%~5%氟尿嘧啶(5-FU)溶液、霜剂或软膏可应用于银屑病、砷角化病、日光性角化病、黏膜白斑病、鲍温(Bowen)病、脂溢性角化病等。银屑病皮损于涂搽后发生糜烂才能有效,难被患者接受。
由95%乙醇或丙二醇配制的0.5%足叶草毒素酊(即0.5%鬼臼毒素酊),适用于治疗直径≤10mm的尖锐湿疣。用药疣体总面积不应超过10cm2,日用药总量不应超过0.5ml。用药后应待局部药物自然干燥,注意保护皮损周围的正常皮肤和黏膜。患者可在医生指导下在家自行使用。此药有致畸作用,妊娠妇女忌用。
5%咪喹莫特霜治疗尖锐湿疣每周患者自行涂药3次,每次用药后6~10小时洗去,连用16周,疣体清除率平均为56%。该疗法的优点是复发率低,约为13%。不良反应以局部刺激作用为主,可单独使用,但起效较慢,目前多与冷冻、CO2激光、光动力疗法或其他疗法联合使用,对疣体去除后预防复发有一定的应用价值。妊娠期咪喹莫特的安全性尚未确立,妊娠妇女忌用。
派特灵是中国科学院研制的外用纯中药制剂,该制剂通过细胞毒性作用抑制疣体细胞的增殖,并通过某些药物的剥脱作用,增强对疣体细胞的破坏,在破坏细胞的同时对细胞内的HPV起到清除作用。可用于各部位的尖锐湿疣,也可清除HPV的亚临床状态。与其他化疗药物相比刺激作用与毒副反应均较低,且治愈率较高,复发率低。
(4)脱色剂:
氢醌(对苯二酚,hydroquinone)和黑色素前身多巴醌的化学结构相似而能抑制黑色素生成。2%~4%氢醌霜、软膏或溶于丙二醇及乙醇的溶液可治疗黄褐斑等色素性疾病,应该鲜配或密闭保存或含0.1%亚硫酸钠以免氧化变色。氢醌常和维A酸及糖皮质激素类配成复方:
氢醌5g,维A酸0.1g,地塞米松0.1g,嗜水软膏加到100g。
氢醌2g,维A酸0.05g,倍他米松0.1g,嗜水软膏加到100g。
10%~20%氢醌单苄醚(monobenzyl ether of hydroquinone)软膏可损伤黑素细胞而引起不可逆的色素脱失斑,因此,除了特殊需要外,氢醌单苄醚不再被人应用。
(5)遮光剂(sunscreens):
常用的物理性遮光剂有二氧化钛等,化学性遮光剂有对氨苯甲酸等。二氧化钛虽能阻断所有紫外线,但有讨厌的颜色,软膏或糊剂也难令人接受。
日光中损伤皮肤的主要是中波紫外线(UVB),5%对氨苯甲酸(para-aminobenzoic acid, PABA)的乙醇溶液可以吸收它,2.5%吲哚美辛(indomethacin)溶液可以阻止它。二苯甲酮(benzophenone)及二羟丙酮(dihydroxyacetone)的吸收光谱较广,都是现代遮光剂,而水杨酸苄酯及鞣酸等药物都已过时。
烟酰胺是烟酸的吡啶-3-羧酸酰胺,5%烟酰胺保湿剂局部外用耐受性好,具有减少色素沉着,增加皮肤屏障功能,防止光损伤与光致癌,保持皮肤能量平衡和新陈代谢,有辅助治疗多种皮肤病的功效。
(6)补骨脂素(psoralens):
补骨脂素类的全身给药及局部应用可使皮肤感光过敏而促使黑色素生成,早就被人应用于白癜风,后来补骨脂素结合长波紫外线(UVA)治疗银屑病而获得引人注目的疗效(参阅光化学疗法),这种疗法(PUVA)也被用于白癜风、蕈样肉芽肿及扁平苔藓等病。
8-甲氧补骨脂素(8-methoxypsoralen,8-MOP)除供口服外,局部应用一般为0.1%~0.3%酊剂。4,5,8-三甲基补骨脂素(4,5,8-trimethylpsoralen, Trioxsalen)是人工合成的药物,局部应用的感光过敏效果比8-甲氧补骨脂素强,而口服的效果较差。
(7)其他:
足叶草脂(podophyllin)为鬼臼树脂,含有鬼臼毒素(podophyllotoxin),能抑制有丝核分裂而可局部应用于皮肤癌,对尖锐湿疣尤为有效,可用25%酊剂涂于患处,附近皮肤要用凡士林保护以免发生接触性皮炎。
二硝基氯苯(2,4-dinitrochlorobenzene, DNCB)及二硝基氟苯(2,4-dinitrofluorobenzene, DNFB)的局部应用可以致敏,刺激并增强细胞免疫功能,致敏后涂于患处,可促使局部免疫而使皮损消退。关于药物浓度没有统一规定,通常用1%~2%二硝基氯苯的丙酮溶液涂于小片的前臂皮肤,数日后致敏而出现红肿等反应后,用较小浓度涂搽皮损。适应证包括斑秃、基底细胞癌、鲍温(Bowen)病、蕈样肉芽肿及癌前期皮肤病,大量吸收可引起中毒而有食欲减退及头晕无力等表现。
其他外用药如二羟基丙酮是活性染料,屡次用0.2%~5%溶液涂搽白癜风等色素缺乏的皮肤可使患处暂时染色而改善美观,此药虽是无色结晶粉末,但涂搽次数增多时皮色渐变深。苯胺染料也可使皮肤染色但易引起接触性皮炎。
(二)外用药的剂型
外用药的基质(base)相当于内用药的赋形剂(vehicle),但赋形剂无论是配制成片剂、水剂、酊剂或注射剂,药理效果都相同,而基质是水、油、粉、凡士林等的所配制的溶液、洗剂、粉剂、霜剂、软膏、泥膏或硬膏常有不同的治疗效果,特别是对皮炎类皮肤病要酌情选用剂型。
1.溶液(solution)
(1)湿敷(wet dressing):
外科常用热敷方法以达到局部充血而促使炎症吸收或减轻疼痛的目的,而皮肤科常用开放性湿敷方法以清除局部脓痂等污物,收缩血管以减少渗出液及使人舒适,特别常用于急性湿疹、接触性皮炎及传染性湿疹样皮炎,药液缓慢蒸发而使局部温度降低,小血管收缩而使充血程度减轻及渗出液迅速减少,而且药液本身常有收敛性而使皮炎减轻。
湿敷时可用数层纱布或旧布浸湿药液后铺放于患处,每数分钟取下重浸一次再放于皮疹上而不应只将药液滴洒在敷料上,每次敷15~30分钟,每日3~4次,渗出液很多时可增加次数;如果连续湿敷太久,过分浸泡可损伤表皮活细胞。夜间停止湿敷时,可搽温和而无任何刺激的乳剂或霜剂,但不可用软膏或塑料薄膜等物封包以免水分不能蒸发而引起充血。还须注意的,湿敷液既不能太热,也不可因太冷而招致反应性充血;湿敷的范围不可太广泛以免身体散热太多而使患者着凉。
湿敷剂包括生理盐水、高锰酸钾稀溶液、稀释的次醋酸铝溶液及布罗(Burow)溶液等。
按《美国药典》,次醋酸铝溶液的处方是硫酸铝160g,醋酸160ml,沉降碳酸钙70g,水加到1 000ml;布罗溶液的处方是次醋酸铝溶液545ml,冰醋酸15ml,水加到1 000ml,如果此液含0.6%硼酸,则可阻止沉淀。布罗溶液及次醋酸铝溶液作为湿敷剂时须稀释20~40倍。布罗溶液还有不同的处方,但大同小异。
高锰酸钾稀溶液也常用,但收敛作用较弱。湿敷后染成褐色而难洗净,衣服染色后可用草酸或亚硫酸使二氧化锰还原而褪色,但也可使衣服原色消退,皮肤染色后用过氧化氢溶液即可拭净。湿敷时,高锰酸钾结晶必须已经完全溶解于水以免腐蚀患处皮肤,溶液浓度为1∶(5 000~8 000),浓度太大时有强烈的刺激作用。为了便于计算浓度及确保结晶完全溶解,最好预先配成浓溶液,临用时适量加水即可。
硫酸铜及硫酸锌等有收敛及杀菌作用的药物也供湿敷之用。传统的达利保(Dalibour)溶液是复方硫酸铜溶液。处方是硫酸铜1g,硫酸锌3.5g,樟脑醑10ml,蒸馏水加到100ml。稀释10倍的湿敷液可治疗化脓菌及真菌性感染的急性炎症。
含硫钙溶液(calcium sulfurata)又称为维尼明克斯(Vleminckx)溶液,也已沿用了好多年,可以局部治疗扁平疣等疾病。处方不定,可用生石灰20g及升华硫40g加入100ml蒸馏水中,加热后生成黄色液体,稀释成1∶30的湿敷液可以应用于急性发炎的酒渣鼻或脂溢性皮炎等疾病。另一处方为氢氧化钙16.5g,升华硫25g,蒸馏水加到100ml。
(2)涂搽(paint):
供涂搽的溶液很多,例如上述的含硫钙溶液。
溶于其他溶剂的液体外用药如溶于乙醇的碘酊及斑蝥酊,挥发性物质溶于乙醇而成的醑剂如樟脑醑,甘油能和水及乙醇任意混合而可加入溶液或酊剂、醑剂以减慢液体蒸发并润泽皮肤。丙二醇(propylene glycol)是无色无臭并有吸湿作用的良好基质,能溶解皮质类固醇类及水杨酸等药物,加入聚乙烯可以成为凝胶。其他如丙酮及乙醚可以稀释煤焦油等难溶的油性药物,加入酊剂等可促使液体挥发。二甲亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)是无色透明而微臭的溶剂,能溶解皮质类固醇类等药物,有吸湿性及渗透性而可促进药物吸收,也容易和其他溶剂混合。
(3)药浴(medicated bath):
皮损广泛的患者可将某些物质或药物放入浴水中,但药浴的时间短,溶于浴水的药物浓度很低而难有令人满意的治疗作用。溶于浴水的药物须无刺激性及致敏性,也不可因大量吸收而引起全身中毒,例如,硼酸等药物经皮肤大量吸收后可使人中毒而须禁用或慎用。
1)淀粉浴:
可使全身性瘙痒症、弥漫发红的皮炎或湿疹、银屑病性红皮症或急性银屑病等患者感觉舒适。燕麦片或麦麸装在粗布缝成的小布袋内,用水煮10~20分钟后连水倾入水中,布袋还可当浴巾用。煮饭后的米汤及熬成糊的淀粉都可代用。
2)盐水浴:
用粗盐,使浴水含盐浓度为0.1%,水温38~40℃,此种高张盐水在水温的配合下,可刺激皮肤充血,改善皮肤血液循环,增强代谢。用于治疗鱼鳞病、全身性硬皮病、皮肤硬肿病等。
3)苏打浴:
水浴中加入300~600g碳酸氢钠,也可加入氧化钙150g,氧化镁100g。苏打水可使皮肤角质层软化及脱脂,多用于剥脱性皮炎、毛发红糠疹等皮肤病,有一定的疗效。
4)松脂浴:
将50g松脂粉溶于水浴中,使水变成黄绿色,并放出怡人的芳香,给人以清新愉快的感觉。松脂具有镇静作用,适用兴奋占优势的神经症、多发性神经性皮炎、大脑皮层功能紊乱所致的皮肤疾病。
5)焦油浴:
是将煤焦油溶液适量放入浴水内,可使皮损广泛的亚急性及慢性皮炎或湿疹患者立即减轻剧痒而舒适。
6)高锰酸钾浴:
能消毒除臭而可用于寻常天疱疮等大疱性疾病。
7)硫黄浴:
水浴中加入硫黄,水温37~38℃,每次治疗20分钟,可以灭虱除疥。
8)中药浴:
根据病情辨证论治,将配制的中药煎好去渣,直接溶于水中,水温38~40℃,治疗时间20分钟,可用于多种皮肤病。
此外,某些药物的稀溶液可供洗手泡脚之用,例如,手部有脓皮病时可用稀释的复方硫酸铜溶液(达利保溶液)浸泡,足部有糜烂性足癣时也可用此液或高锰酸钾稀溶液每泡脚数分钟或十几分钟。
2.洗剂(lotion)
一般所称的洗剂是指水和粉混合的混悬剂,临用时摇匀而称摇动洗剂或振荡剂(shake lotion)。洗剂涂用于皮肤后,水渐蒸发而降低皮肤温度,局部皮肤血管因而逐渐收缩而使充血状态减轻。水蒸发后所留在皮肤上的粉可起保护或收敛等作用。洗剂含甘油时可以减慢水的蒸发而有较久的凉爽作用,含乙醇时则可促使蒸发而使患处迅速有凉爽感。
洗剂所含不溶性粉状物一般达30%~40%,适用于皮损红痒而广泛的皮肤疾病如瘙痒症、荨麻疹及多形性红斑,但不适用于糜烂的损害,既不易附着于糜烂面,粉又可和渗出液混合而将结成有害的痂。
常用的洗剂有炉甘石洗剂(calamine lotion),处方是炉甘石15g,氧化锌15g,甘油5g,水加到100ml,既无刺激性,又无致敏性。锌洗剂(zinc lotion)也较常用,处方是氧化锌20g,滑石粉20g,甘油10ml,水加到100ml。
洗剂内可加入硫黄、鱼石脂、薄荷脑或苯酚等可溶性及不可溶性药物。
3.粉剂(powder)
粉剂能减少外界对皮肤的摩擦及保持皮肤干燥,尤其常用于多油、多汗的部位如腹股沟等皱褶处,以起到减轻摩擦及吸湿的作用。
常用的粉剂基质是氧化锌、滑石粉、炉甘石及淀粉等不能致敏且无刺激的化学性不活泼物质。由于各基质的比重不同,可根据需要以适当比例混合,比单用一种更使患者舒适,例如,氧化锌较重,容易附着于皮肤,而滑石粉很轻,容易飞扬飘落,因而两者合用比单用为宜。具有止痒收敛或抗菌等作用的药物可加入粉剂内,但这些药物在粉剂中和皮肤接触较少且较难吸收,因而药物作用往往较弱。此外,粉剂不宜应用于渗湿的糜烂面,否则粉剂和渗出物混合而变干时结成厚痂,既可损伤患处,又可阻碍患处脓液及细菌等污物的清除。
(1)氧化锌(zinc oxide):
是白色细粉,有吸湿及轻微收敛作用,又能牢固地附着于皮肤而有保护作用。它没有刺激及致敏性,难和各种化学物质起作用,是洗剂、粉剂、糊剂及软膏等基质中常用的物质。氧化锌可以长久贮存而不变质,但在湿度较大的空气中放置太久时可以逐渐吸收空气中二氧化碳及水分而可部分地变成碳酸锌粗粒,这些粗粒在应用时应该筛除以免损伤表皮活细胞。
(2)滑石粉(talc):
是天然矿物的白色细粉,主要由含水多硅酸镁及硅酸铝组成,保护皮肤其吸湿作用虽不及氧化锌,但它轻柔滑腻而使皮肤舒爽,也是粉剂的常用基质,但进入皮肤伤口内可以发生滑石粉肉芽肿。
(3)炉甘石(calamine):
是另一种天然矿物粉,一般呈淡红褐色。各地产品的组成不尽相同,主要成分有氧化锌、碳酸钙、碳酸锌及少量氧化铁,具有保护及轻度收敛作用,通常和氧化锌等配制洗剂,即日常所用的炉甘石洗剂或炉甘石搽剂。
新炉甘石(neocalamine)是由氧化锌及适量的红、黄或褐色氧化铁混合而成,和氧化锌及炉甘石有相似的作用,但有任意调配而近似患者皮肤颜色的优点。
(4)淀粉(starch):
由米、麦或甘薯等粮食制成,吸湿性较强,可与氧化锌等其他基质配制粉剂或泥膏,适用于腋窝及腹股沟等易湿的褶皱部位,但长期留在皮肤上特别是天热季节容易发酵而腐败并有霉味。
(5)硬脂酸锌(zinc stearate):
柔腻细白而常为配制化妆品的一种高级粉料,特别是扑面粉中常用的基质,例如处方:氧化锌18~24g,硬脂酸锌4~6g,碳酸钙6g,滑石粉加到100g。皮肤干燥者所用扑面粉中硬脂酸锌含量可较高,皮脂分泌较多而多油的人宜用含量较低者。硬脂酸镁(magnesium stearate)和硬脂酸锌的性质相似。
(6)其他:
瓷土(白陶土,kaolin)是天然产物,主要由含水硅酸铝构成,虽有较好的吸湿性,但较黏滞,又带黏土气。碳酸钙(calcium carbonate)呈弱酸碱性,也较黏滞。次没食子酸铋(bismurh subgallate, dermatol)、碱式硝酸铋(bismuth subnitrate)及碱式碳酸铋(bismuth subcarbonate)都较沉重,但有收敛保护及轻度抑菌作用。其他粉质物有氯化铝、氯化钛及硼酸等。
4.乳剂(emulsion)
乳剂是油类和水配制的常用剂型,呈半固体状态而似软膏的乳剂被称为霜剂(cream),既不太油腻,又易干燥及洗净,所以受人喜用。
乳剂或霜剂涂于皮肤后,所含水分缓慢蒸发而逐渐降低皮肤温度,于是小血管收缩而减轻充血程度,也使患处凉爽及痒觉减轻,含水量愈大凉爽作用愈好。乳剂的另一优点是可溶于水及油的药物可以均匀地分布于乳剂内而较易发挥治疗的作用,但是,乳剂容易被电解质或酸类药物破坏,不及其他剂型稳定。
乳剂是由互不溶解的水及油经乳化剂(表面活性剂)乳化而成,油或水珠悬浮于水或油液内,悬浮的分散相是油珠时称为水包油(O/W),而油液在连续相时称为油包水(W/O)。
(1)O/W及W/O:
乳剂是O/W时水分蒸发较多而易使皮肤凉爽,所含水溶性药物较易发挥治疗作用。如果乳剂是W/O,油腻性较大而适用于较干燥的皮肤,所含的油溶性药物易起作用。
O/W及W/O的鉴别法:
1)乳剂容易被连续相或连续相相似的液体稀释,即O/W容易掺水,而W/O容易掺油。例如,牛乳是O/W,可以任意掺水,而奶油是W/O,不易掺水但易与油拌和。
2)水溶性染料易使O/W染色,而油溶性染料易使W/O染色。将乳剂在滤纸或吸水纸上涂一小片,以墨水滴于附近,涂处边缘逐渐着色时是O/W,如果墨水未渗入,涂处边缘分界清楚,即可表明为W/O。
3)油是绝缘体而水易导电,因而连续相是水的O/W能导电,而W/O则不能导电。
(2)乳化剂(emulsifier):
乳化剂是表面活性剂,化学结构中有长分子链,分子链的一端是亲水基而连接水相,另一端是亲油基而连接油相,于是构成乳剂,配制O/W时宜用亲水基较强的乳化剂,而W/O宜用亲油基较强者,乳剂的稳定与否也和乳化剂种类有关。
1)皂类乳化剂:
常用的雪花膏等是油脂经碱类皂化而成的水包油性乳剂,在制作时,碱类加入水内,水相与油相分别加热后,将融化的油相逐渐倾入已热的水相并不断地搅拌至冷却为止,例如处方:
硬脂酸(stearic acid)15%,氢氧化钾0.5%,甘油5%,防腐剂适量,蒸馏水加到100%。
硬脂酸20%,氢氧化钾0.5%,70%乙醇5%,硼砂1.5%,蒸馏水加到100%。
起皂化作用的碱类物质包括氢氧化钾、氢氯化钠及氢氧化铵。硼砂遇水生成氢氧化钠而有皂化作用,例如,《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)的含水软膏处方是蜂蜡18%,硼砂1%,花生油或杏仁油61%,蒸馏水加到100%。花生油或杏仁油可用液状石蜡代替。
氢氧化钙可以皂化油类而生成油酸钙。常用的石灰水(lime water)是0.15%氢氧化钙溶液,可以配制各种钙皂类乳剂,例如处方:
石灰油乳剂:石灰水40%,花生油或橄榄油60%。
钙擦剂(linimentum calcis):氧化锌20%,花生油或橄榄油10%,石灰水30%,蒸馏水加到100%。
冷霜(cold cream):氧化锌30%,石灰水30%,花生油30%,油酸3滴,30%氢氧化钾3滴,蒸馏水加到100%。
炉甘石搽剂(calamine liniment):炉甘石8%,氧化锌8%,花生油50%,石灰水加到100%。
锌霜(zinc cream):氧化锌32%,羊毛脂8~12(天冷时少加)%,花生油32~38(天冷时多加)%,石灰水加到100%。
锌软糊(zinc soft paste):氧化锌25%,碳酸钙25%,油酸2.5%,石灰水加到75%。
碱类皂化的乳剂不稳定,虽可含硫黄、抗生素及皮质类固醇类和焦油类,但不可含有电解质,遇到水杨酸等酸性物质甚至硼酸等弱酸都可迅速破坏。
三乙醇胺(triethanolamine)是一种甘油状有机乳化剂,皂化油脂而常制备水包油的乳剂,例如处方:
三乙醇胺2%,硬脂酸15%,羊毛脂2%,液状石蜡或凡士林25%,甘油5%,蒸馏水加到100%。
三乙醇胺0.5%,硬脂酸2%,花生油16%,蒸馏水加到30%。
硬脂酸18%,蜂蜡3%,三乙醇胺1%,甘油6%,蒸馏水加到100%。
2)硫酸酯及磺酸酯乳化剂:
硫酸酯乳化剂中最常用的是月桂硫酸钠(sodium lauryl sulfate)又称为十二烷基硫酸钠,是易溶于水及乙醇的白色或淡黄色晶状粉末,可配制稳定的乳剂,例如处方:
硅酮(silicone)1 000厘司(centistokes)40%,鲸蜡醇(cetyl alcohol)15%,尼泊金(nipagin)0.03%,月桂硫酸钠1%,蒸馏水加到100%。
鲸蜡醇8%,白凡士林20%,月桂硫酸钠0.5%,蒸馏水加到100%。
月桂硫酸钠与三乙醇胺、吐温(Tween)等其他乳化剂共同配制的乳剂更为稳定,例如处方:
单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)20%,硬脂酸5%,羊毛脂5%,液状石蜡10%,尼泊金0.1%,月桂硫酸钠0.5%,甘油5%,三乙醇胺1%,蒸馏水加到100%。
硬脂酸25%,白凡士林25%,尼泊金0.1%,月桂硫酸钠1%,吐温60.1%,三乙醇胺0.3%,丙二醇11%,蒸馏水加到100%。
月桂硫酸钠可先制备乳化蜡(emulsifying wax),再与别物配制乳剂,例如处方:
乳化蜡:鲸蜡-脂蜡醇(十六-十八醇,cetyl-stearic alcohol)90%,月桂硫酸钠10%。
乳化蜡10%,花生油20%,凡士林20%,蒸馏水加到100%。
乳化蜡2.5%,羊毛脂5%,液状石蜡5%,液化苯酚0.2%,蒸馏水加到100%。
乳化蜡2.5%,炉甘石5%,花生油30%,尼泊金适量,蒸馏水加到100%。
磺酸酯乳化剂如十六烷基磺酸钠的作用相似,例如处方:
十六烷基磺酸钠1%,蜂蜡10%,凡士林10%,液状石蜡40%,尼泊金0.1%,蒸馏水加到100%。
3)非离子乳化剂:
包括聚乙烯二醇类及聚氧乙烯化合物。
聚乙烯二醇(polyethylene glycols)又称碳蜡(carbowax),由分子量较高的乙烯二醇聚合而成,分子量愈大愈黏滞,分子量是200~700的为液体,大于1 000的为白色固体,碳蜡1 500的坚度相当于白凡士林,而分子量高达4 000~6 000的很坚硬而像石蜡。碳蜡溶于水,也可溶于醇类、氯仿及苯等有机溶剂,虽像油脂但不溶于油脂,不能和石蜡、蜂蜡及橄榄油或花生油等油类混合,也不能与皮脂混合或使其乳化,因而配制成软膏时所含药物不能通过皮脂渗入皮肤。碳蜡虽不是良好的软膏基质,但它有羟基而有很强的亲水性,可配制对酸碱及电解质都很稳定的水包油性乳剂或霜剂,或是加入其他乳剂的增强水相的黏滞度而加强其稳定性,也可掺入胶质乳剂。碳蜡不易腐蚀又无刺激性,涂于皮肤后容易被水洗去,因而常供配制工业上防护剂之用。
聚氧乙烯化合物主要为吐温类,包括吐温20,吐温40,吐温60及吐温80,以吐温80最常应用,常作为配备水包油性乳剂的乳化剂,有时同月桂醇硫酸钠或司盘等其他表面活性剂合用。
司盘(span)是脱水山梨醇(sorbitol)与各种高级脂肪酸结合而成的酯类化合物,按所结合的脂肪酸而分别称为司盘20(单月桂酸酯)、司盘40(单棕榈酸酯)、司盘60(单硬脂酸酯)及司盘80(单油酸酯),例如处方:
液状石蜡36%,白蜂蜡8%,羊毛脂8%,鲸蜡醇10%,白凡林14%,司盘80 1%,硼砂0.7%,蒸馏水加到100%。
4)植物性乳化剂:
西蓍胶等胶性物质能增强黏滞度而可配制胶状乳剂或凝胶(jel),它们有强的亲水性而常与其他乳化剂合用作为稳定剂,但久置容易腐败而常需要加用防腐剂。
西黄蓍胶(tragacanth)加水后可成凝胶,例如处方:西黄蓍胶1.5g,甘油20ml,尼泊金适量,蒸馏水加到100ml,通常作为润滑剂,也可将油脂及粉等物质加入而悬浮其中。
琼脂(agar)、海藻酸钠(sodium alginate)、阿拉伯胶(acacia)及甲基纤维素(methyl cellulose)都是胶性物质,其中甲基纤维素常配制工业上的防护剂。甲基纤维素是植物纤维经过化学处理而成的无色、无臭、无味、稳定而不腐败的黏胶,易溶于水,加热后黏度降低,热到50~60℃时就发生沉淀,对电解质稳定但可被苯酚及鞣酸沉淀,常用处方为甲基纤维素6g,甘油2ml,水加到100ml。
5)动物性乳化剂:
羊毛脂(lanoline),常含25%~27%的水,又称含水羊毛脂,是由羊毛提取的动物性脂肪,含有脂肪及胆固醇等有机醇类,可以吸收本身重量2倍的水而可配制软膏,也可作为乳剂的稳定剂。例如处方:凡士林10g,乳化蜡10g,液状石蜡15g,羊毛脂5g,蒸馏水加到100ml。羊毛脂是黏滞滑腻的棕黄色软膏状物质,略有臭味,和人类皮脂的化学组成相近似,不易酸败而可长久贮存,但近来发现羊毛脂有致敏性。羊毛醇(lanoline alcohol)是羊毛脂经皂化后所提取的胆固醇及其他高级醇类的混合物,所含胆固醇达28%以上而有较强的吸水力,成为较羊毛脂为优的乳化剂。
鲸蜡醇(十六醇,cetyl alcohol)可配制油包水型乳剂,也是其他乳剂的稳定剂,例如处方:
鲸蜡醇1.5%,鲸蜡13.5%,花生油35%,蒸馏水加到100%。
其他如卵磷脂(lecithin)可使油脂乳化而润泽皮肤,例如处方:卵磷脂5%,凡士林40%,蒸馏水加到100%。明胶(gelatine)偶然配制乳剂、凝胶或软膏以保护及润泽皮肤,须加入防腐剂才能长期贮存。
(3)防腐剂(preservatives):
长期贮存由植物及动物性乳化剂配制的乳剂或霜剂常需防腐药,苯甲酸(0.2%)及甲醛(0.1%~0.3%)等防腐药虽可防腐,但有刺激性或致敏性,有的可以破坏乳剂。
常用的防腐剂是无臭无色及化学性稳定的尼泊金(parabens, nipagin),刺激性及致敏性都低,包括尼泊金M(羟基苯甲酸甲酯,methyl parahydroxybenzoate)、尼泊金A(羟基苯甲酸乙酯)及丙酯与丁酯,常用浓度为0.03%~0.1%。
(4)制备乳剂的一般方法:
乳剂是由分散相、连续相及乳化剂构成。所含的作用药先按溶解度分别溶解,即水溶性药物溶解于水,油溶性药物溶解于油脂,乳化剂也须按其溶解度加入水或油脂内。
在制备时,水及油脂分别加热,都成为热液体,将分散相(O/W为油脂,W/O为水)缓慢倾入连续相(O/W为水,W/O为油脂)并不断地搅拌,直到冷却为止,此时才可加入香精等容易挥发的物质。
5.软膏(ointment)
软膏是常用的剂型,一般常用凡士林作为软膏的基质,涂在皮肤上成为一层薄膜。软膏的用途很广,可含焦油类油性物及可溶或不可溶的粉状物如硫黄等,可保护皮肤及润泽角质层可软化痂及鳞屑,但软膏阻止皮肤的水分蒸发,对急性皮炎尤其渗出液较多时往往使炎症加重。
凡士林(vaseline)又称软石蜡(soft paraffin),是黏稠的黄色矿物油,黄凡士林漂白即成白凡士林。凡士林的价格低廉,供给容易,又可长久贮存,因而常作软膏的基质。应用时,如增加凡士林的硬度,可拌入适量的融化的硬石蜡(hard paraffin);如降低黏稠度,可与液状石蜡(liquid paraffin)拌和。蜂蜡(bee wax,分为黄蜡及白蜡)、我国的白蜡虫所分泌的虫蜡(中国蜡,Chinese wax)、鲸蜡(cetaceum)及鲸蜡水解而得的鲸蜡醇都能增加凡士林的硬度,也能和油类混合成优良的软膏基质,例如,鲸蜡30g和花生油或橄榄油70ml混合后类似凡士林,蜂蜡1份与花生油或棉籽油2份配制单软膏。
羊毛脂的化学组成类似皮脂而易和皮肤表面的皮脂混合,所含药物容易经毛囊渗入皮肤,可和凡士林等合成基质,但有可致敏的缺点而降低其应用价值。
豚脂(lard)是熬熟的猪油,也可作为软膏的基质。动物性脂肪比凡士林等基质容易渗入皮肤,但有久置后腐败及因温度而改变的缺点,天热时豚脂是流动的液体,天寒时是软固体但涂于皮肤时立即融化。有时,豚脂和蜡类混合成软膏的基质。
植物油如花生油、芝麻油、棉籽油尤其无色无臭的橄榄油及价格较高的杏仁油等都可和蜡类混合而成优良的软膏。植物油还可作为配制乳剂或糊剂的基质。氢化花生油是像豚脂的软固体,虽不易腐败,但熔点为38~41℃,也有冷时较硬及热时融化的缺点。
碳蜡是乙烯二醇聚合物,碳蜡1500很像白凡士林而可作为软膏,虽有易溶于水而于涂搽后容易洗净的优点,但碳蜡不能与皮脂混合而使其乳化,所含药物不能通过毛囊渗入皮肤,因而不宜作为一般的软膏基质。
硅酮(silicone)是硅氧化物的聚合物,无色无臭,不溶于水、乙醇、液状石蜡、甘油或植物油,但可溶于苯及乙醚等有机溶剂。硅酮的分子聚合度是0.6~105厘司(centistokes),聚合度较低的是油状透明液体,较高的是半固体或固体,不刺激皮肤,化学性稳定,可作为润泽或保护皮肤的软膏基质,有防酸、防碱、防水及防油的性能而可预防职业性皮炎,例如,防护膏处方:硬脂酸锌50g,硅酮50厘司50g。
可作软组织填充之用的硅酮黏度一般为350厘司。
6.泥膏(糊剂,paste)
软膏内含有不溶于软膏的粉达25%~50%时硬度增加而称为泥膏,无数的粉粒充填于泥膏内而有吸湿作用,可以吸收皮肤表面的部分水分或渗出液而常适用于亚急性皮炎,涂抹较厚的泥膏也有较好的保护作用。
常用的泥膏是将氧化锌、淀粉或硬脂酸锌等加入凡士林内,粉与凡士林可各占一半,例如氧化锌泥膏(锌糊剂,zinc paste)的处方是氧化锌25g,淀粉25g,凡士林50g。在加入煤焦油、鱼石脂、硫黄或水杨酸等药物时,不溶的粉与软膏基质的比例大致不变,例如处方:硫黄15g,凡士林15g,氧化锌泥膏70g。
液体的油类如花生油、杏仁油及橄榄油等植物油也可配制泥膏,但所占比例应较小,例如氧化锌60g加花生油或橄榄油40g,否则所配制的泥膏太稀软。为了增加植物油配制泥膏的硬度可加入蜡类,例如处方:
氧化锌20%,淀粉20%,白蜡15%,花生油45%。
水含大量的不溶性粉物时也可认为泥膏,极易变干而可称为易干性泥膏(drying paste),可加入甘油等物,例如处方:鱼石脂5%,甘油10%,氧化锌33%,滑石粉33%,水加到100%。膨润土(bentonite)是灰黄色或黄白色自然产物,加水后膨胀而成泥膏状。
7.硬膏(plaster)及成膜材料(plastics)
硬膏及成膜材料贴于皮肤上简便清洁,作用持久,适用于顽固的小片慢性皮损,但它们完全阻止皮肤表面水分的蒸发而不能应用于急性及亚急性皮炎尤其渗液糜烂的皮损。
硬膏是由油脂、蜡、橡胶及树脂等物配制的剂型,在室温下韧硬或很黏稠,敷贴于皮肤时因皮肤温度较高而变软但不融化。我国的膏药及日常所应用的橡皮膏都属于硬膏类。
成膜材料是高分子聚合物,包括异丁烯酸丁酯(甲基丙烯酸丁酯,butyl methacrylate)、异丁烯酸甲酯(methyl methacrylate)、聚乙烯醇(PVA)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等,涂搽或喷洒于皮肤后迅速干燥而成一层不透水的薄膜。氟利昂(freon)可和成膜材料配制气雾剂(aerosol),由特制容器喷在皮损后迅速形成薄膜。在临床上,涂药后常用塑料薄膜(plastic film)覆盖,和硬膏及成膜材料的作用相似,能显著地提高疗效。
火棉胶(collodion)及弹性火棉胶(flexible collodion)涂在皮肤上迅速干燥而成薄膜,具有保护伤口及延长药效的作用。水杨酸火棉胶含有高浓度(20%~30%)水杨酸,可以治疗胼胝、鸡眼及寻常疣,但火棉胶脆硬而不常用。
(三)局部应用的注意点
外用药的应用是重要的治疗方法,常能迅速减轻或解除症状,例如润泽剂防裂及止痒剂止痒,但效果往往是暂时的,要寻找及清除病因才易痊愈,例如,疥螨引起疥疮使皮肤发痒,应用止痒药只使患者暂时舒适,必须消灭疥螨才能彻底治愈此病。
对各种皮炎要注意剂型的选择。在弥漫发红的急性炎症期常选用粉剂或洗剂,在渗液较多的急性炎症期最好采用湿敷疗法,在亚急性炎症阶段可用霜剂或泥膏,慢性皮炎有鳞屑及苔藓样化时往往局部应用泥膏或软膏,有顽固的小片皮损时可用硬膏及成膜材料或用塑料薄膜覆盖。
选择外用药时要考虑皮损所在的部位。有色外用药涂于面部尤其年轻妇女的面部往往不被欢迎,粉剂或含粉很多的洗剂及泥膏都不适用于头皮等部位。面部及阴囊等处皮肤嫩薄,妇女及婴儿皮肤较成年男人柔嫩,外用药的浓度常需要较低。足癣有裂口时涂搽治癣的酊剂可以引起难忍的剧痛。
一般对于发红或糜烂的急性皮炎应用刺激性很小、作用温和浓度较低的外用药,对于顽固的慢性皮损可用刺激性较强或浓度较大的药物。如果外用药的刺激性太强,可以延长病程或增加患者的痛苦,对敏感性较高的皮损最好先用浓度较低的外用药,以后根据反应情况逐渐增加浓度或改变外用药。其他不良刺激如机械性及冷热的刺激都应避免;残留于皮损上的药物、细菌、脓液及脓痂等物可以是某些皮肤病不易痊愈的原因,应注意选用适当的清洁剂洗净。
除了注意外用药的刺激性外,还应注意有无致敏性。在初次使用新药或已知外用药易致敏时,最好先做斑贴试验或在小片皮损上先试用1~2日,如无不良反应,才应用于大面积的皮损。易致敏的外用药也不宜应用太久,最好不超过5日以防变应性接触性皮炎的发生。
在临床上,常需要指导患者正确使用外用药的方法。例如,告诉患者如何湿敷,洗剂在应用时要摇匀,有渗湿的急性皮炎时不要用肥皂及热水烫洗等。
此外,在外用药配制过程中一些疏忽或错误可以影响治疗效果,例如,有的药物久置后可以失效或变质,挥发易干的外用药要密闭封包,易腐败的外用药应有防腐剂或在临用时新配制,药物应均匀分布于基质中等。
三、物理治疗
(一)放射线
对于生长迅速及未成熟组织有较强的作用,通常应用于鳞状细胞癌及基底细胞癌等对放射线敏感的皮肤癌瘤,有时应用于某些增殖或肥厚的皮肤病。
1.X线
X线能抑制或毁坏细胞尤其癌细胞,也能降低局部皮肤神经的兴奋性及皮肤附件的功能,甚致使皮肤及附件萎缩。因此,X线可使毛发脱落而曾应用于头癣、须癣及须疮,可以抑制汗腺及皮脂腺分泌而曾用于腋臭及局部多汗症,也可用于局部剧痒的皮肤病如神经性皮炎、扁平苔藓及慢性湿疹等。但是,X线治疗常不安全,放射量太大或照射次数过多时可使附件永久萎缩,也可引起急性或慢性放射皮炎,甚至难愈的溃疡而有恶变的危险。因此,近年来X线渐被其他有效疗法所代替,一般只用于基底细胞癌、鳞状细胞癌或蕈样肉芽肿的肿瘤,有时用于肥厚增生的顽固皮疹及初起血管瘤、瘢痕疙瘩等。禁忌证包括恶病质或出血性疾病。
X线照射时应按疾病性质及病变深度而应用适当的照射量及电压,照射量用空气量伦琴(R)计量,电压是指X线管两极间的千伏数值(kVp)其电压数值一般用kV表示。一般治疗良性肿瘤如血管瘤可每周照射250r一次,总照射量为1 250~1 500r。治疗恶性肿瘤时要根据肿瘤性质、深度、范围以及患者年龄等因素决定放射量,X线照射不当可有不良的后果,应由专科医生进行操作。
2.境界放射线
又称为布克(Bucky)线,是在10~14kV下发出的放射线,波长介于短波紫外线及长波X线之间,大部分在皮肤浅层被吸收,到皮肤的0.4mm深度时只剩50%,到毛乳头时只剩1%左右,因而境界放射线只适用于浅表的皮肤病,常用照射量为50~100r,每周一次,总量为800~1 000r,对于容易复发的皮肤病如局部瘙痒症、慢性单纯苔藓(限局性神经皮炎)或慢性湿疹等局限的皮损可以屡次照射而无多大害处,甚至可照射阴囊。不良反应是可引起发痒疼痛,甚至红肿的暂时性反应及持久的色素沉着;多次照射也可引起毛细血管扩张及皮肤萎缩。
3.核素
32P及90Sr都放出β线。32P治疗毛细血管痣多半有效,治疗限界性神经性皮炎及慢性湿疹也常有效,痊愈后约有50%复发。90Sr的半衰期较长(19.9年)而可长久备用,对慢性湿疹及局限性神经性皮炎等也可应用,但现今常用其他疗法代替核素。
4.电子束(electric beam)
在150万~350万伏特下加速器放出的电子束可以大范围地治疗真皮浅部的恶性病变而不严重影响表皮,现已被应用于治疗蕈样肉芽肿及西扎莱(Sezary)综合征。
(二)紫外线
紫外线包括短波(UVC)、中波(UVB)及长波(UVA)。石英灯等紫外线灯的照射可扩张毛细血管、刺激神经末梢及促使黑色素生成,还可能加快表皮细胞递变过程而促使皮肤脱屑,它也可有限制皮肤表面细菌繁殖生长的作用。
皮肤经足量的紫外线照射后,经数小时可发生红斑,以后数日内脱屑和发生色素沉着,反应剧烈时,照射部位红肿起疱。最小红斑量(minimal erythema dose)是紫外线灯在50cm距离处照射使12小时后发生最轻微红斑所需秒数。但各人的红斑量不同,皮肤白或干燥者发生红斑所需照射时间较短。在夏秋季节,由于皮肤常受日晒而需较大的红斑量。开始用紫外线照射时红斑量较小,以后陆续用紫外线治疗时,皮肤的耐受性逐渐增高,照射时间也相应地延长。此外,身体各部位的皮肤对紫外线的敏感性可不同,手掌及足底的最小红斑量大于别处。
UVA曾经长期应用于玫瑰糠疹、慢性湿疹、全身性瘙痒症及斑秃等皮肤病,每隔日或数日照射一次,全身性照射时用较小的红斑量或亚红斑量,局部照射时可用较大的红斑量但不应使皮肤起疱。现时UVA虽已不常应用,但仍常和光致敏药煤焦油制剂结合应用于银屑病,特别是UVA的光化学疗法为常用于治疗银屑病。UVA照射时要注意保护患者的眼睛。
窄波UVB(narrow-band UVB)波长为(311±1)nm,目前在临床应用最为广泛。由于波长单一,从而防止紫外线的许多不良反应,治疗作用相对增强。窄波UVB是治疗银屑病、白癜风等疾病的最佳疗法之一,比光化学疗法(PUVA)更有效。
紫外线禁忌证是各种感光过敏或受光线影响的疾病,包括夏季痒疹、红斑狼疮、着色性干皮病及糙皮病。UVA虽可使银屑病症状改善,但对急性发作的患者可使寻常银屑病转变成银屑病性红皮症而应注意。UVA也不宜应用于皮肤萎缩的疾病。此外,UVA对严重心肾疾病及糖尿病患者要慎重,特别是做全身照射时,结核病患者体内的结核病灶可变为活动性。
(三)光化学疗法(photo-chemotherapy, PUVA)
在服用补骨脂素(psoralens)的光致敏性药物后,用放出长波紫外线(UVA)的黑光灯(blacklight lamp)照射皮肤,可发生光化学反应而抑制表皮细胞内DNA合成,从而延缓表皮细胞的转换周期,原理为光敏剂在UVA的照射下与DNA中的胸腺嘧啶形成光化合物,抑制DNA的复制,从而抑制细胞增生和炎症。
在治疗时,患者先服8-甲氧补骨脂素,口服量为0.5~0.6mg/kg。2小时后,用黑光灯照射患处,开始照射时用最小光毒量,相当于最小红斑量,以后每隔2~3日照射一次并酌情延长时间,有时照射时间达两个最小光毒量。
在照射时,患者应戴有色塑料眼镜以保护眼睛,当天也应避免强烈日晒以防照射的皮肤发生强烈反应。长期照射而致癌的可能性似乎不大,有人认为致癌率高于普通人群而应注意观察。禁忌证为年老体衰、肺结核及对光线过敏者。8-甲氧补骨脂素可以引起恶心、呕吐、眩晕、头痛、失眠、皮肤痒觉等不良反应,反应严重时减量或暂停治疗。
光化学疗法是银屑病的有效疗法,一般在治疗20~30次后,皮损可全消退而遗留暂时的色素沉着,但痊愈后复发率很高,如果每隔周治疗一次,可能防止或减少复发。
除了银屑病外,光化学疗法也可应用于白癜风、蕈样肉芽肿及西扎莱(Sezary)综合征。
(四)激光(laser)
激光具有光、热、压力和电磁等综合效能而广泛应用于工业,也常应用于医学尤其外科,在皮肤病治疗方面,以毫瓦计算的小功率激光可能调节神经血管功能,促使上皮细胞生长及纤维形成,以瓦计算的中功率能烧灼及凝固组织,数十瓦以上的大功率能切割组织。因此,小功率可以应用于慢性溃疡、慢性单纯苔藓及慢性湿疹等病,有人用小功率激光代替针刺进行穴位照射。中功率可以灼毁较小的良性肿瘤或赘生物如血管瘤、疣状痣、皮赘、化脓性肉芽肿、日光性角化病、寻常疣、尖湿疣及脂溢性角化病等,也可治疗文身及局限的皮肤癌瘤,如鲍温(Bowen)病、帕哲特(Paget)病及基底细胞癌;大功率可以切割较大的良性及恶性肿瘤。
激光器有多种。氦氖激光器的功率小,可用于慢性溃疡、带状疱疹、湿疹等;氩激光器的激光可被血红蛋白的红色吸收而凝固小血管,可以治疗鲜红斑痣、毛细血管扩张和血管球瘤,还可消除文身;二氧化碳激光可消除寻常疣、尖锐湿疣、基底细胞癌等恶性肿瘤、黏膜白斑病和日光性角化病。固体激光器不常应用,掺钕钇铝石榴石激光(Nd-YAG)可应用于血管瘤,红宝石可应用于文身。
(五)电解(electrolysis)
电解可以破坏毛囊上皮而拔除毛发,可以闭塞扩张的小血管而应用于酒渣鼻及微小血管瘤,也可以破坏寻常疣及传染性软疣等小皮损。
电解针作为直流电的阴极由毛囊插入毛球后,接通1~1.5mA电流10~20秒或更久,针头附近就产生氢氧化钠及微小的氢气泡,能破坏毛囊及乳头而可将毛拔出。在消除疣损害时,电解针刺入损害基部后通电1.0~2.0mA 2~3分钟,可见附近皮肤略隆起,关闭电路后将针拔出即可。治疗失败时可酌增电流量或重复进行2~3次。
(六)电干燥术(electrodesiccation)及电凝固术(electrocoagulation)
由电极产生高热以灼毁皮损,称为电干燥术。电极接触皮损后,电流可毁除寻常疣、尖锐湿疣、传染性软疣、日光性角化病及皮赘等损害。电凝固术的无效电极是一块用盐水纱布包裹的铅板,放在患者手臂上或别的部位,而起治疗作用的有效电极放在皮损处。电凝固术电流的电压比电灼术的电压低,而安培量较大,比电干燥术及电灼术放出更多的热,可灼毁更多的组织,可以毁除大的肿瘤如较深的基底细胞癌,在凝固接近骨或软骨的组织时须要小心,尤其不宜应用于缺乏皮下脂肪的眼皮及耳朵等处。仅通小量电流的电凝固器可以治疗蛛形血管痣及毛细血管扩张,也可拔除多余的毛发。
电灼术很常用。在距离皮肤1~2mm处,有效电极放出电火花,可以灼毁疣类、蛛形血管痣、皮赘及脂溢性角化病等良性的小损害。有时,在施行刮术后续用电灼术,可以止血或毁除刮术不能达到的较深组织。
(七)冷冻疗法(cryotherapy)
固体二氧化碳及液氮气化时吸收大量的热而使组织冷冻并破坏,可以治疗寻常疣、单纯血管瘤、限界性淋巴管瘤、化脓性肉芽肿、瘢痕疙瘩、日光性角化病、脂溢性角化病、黑子病、黏膜白斑病、鸡眼、胼胝及结节性痒疹等。
固体二氧化碳在工业上称为干冰,沸点为-78.5℃。羊皮或鹿皮所收集的固体二氧化碳压成棒状后抵压皮损数秒至数十秒,对黏膜白斑病等黏膜损害及皮肤柔嫩的婴幼儿皮损都不可压迫太久,对指关节、耳朵、指趾端等距离骨及软骨很近的部位的皮损也不可施力太大及时间过久,以防骨膜及软骨坏死,但对角质层很厚的寻常疣及跖疣等就需压迫较久,常需1~2分钟。
液氮的沸点较低(-195.8℃),效果较好,应用方便,因而现时常用。液氮放置于保温瓶内,可用长柄棉球沾液氮涂于患处,皮损迅速冷冻而发白,每经数秒可搽一次,对浅损害只治疗数秒钟,对深损害可多次涂搽而达2~3分钟,反应轻微时仅有红斑,反应剧烈时发生浆液性大疱并有剧痛,疼痛经1~2日即可停止。皮损范围较广且表面凹凸不平时,最好改用液氮喷射,但应小心保护皮损附近的正常皮肤。液氮冷冻器是盛放液氮的保温瓶连接金属管,管端在液氮逸出变冷时抵压患处,根据皮损性质及深度决定施压的强弱及时间的长短。对于表面角质较厚的损害如跖疣及寻常疣,先刀片消除或用角质松解剂软化角质,然后冷冻,才常有满意的效果,化脓性肉芽肿等赘生物在完全冷冻后才能全部坏死而脱落。冷冻组织融化时水肿疼痛,经1~2日即消失,严重冷冻的可发生大疱或血疱,要注意保护以防继发性感染,疱液将在数日内干涸而结痂,痂脱落而愈。如果一次治疗的效果不能令人满意,3周以后可再施行。
(八)磨削术(dermabrasion)
最初,人们在局部麻醉下用砂纸或浮石摩擦瘢痕以图改善患者的容貌,现在改用以电为动力的磨削术。
磨削术的工具是带有摩擦器如不锈钢丝刷的高速旋转机器,可用牙医用电钻装置摩擦器或用电动及气动的手持机器。术前患者可服镇静剂,必要时施行全身性麻醉。术时用纱布遮盖患者的眼及唇部,在无菌操作下用氯乙烷或氟利昂施行局部冷冻麻醉后,开动磨削器摩擦到点状出血的适当深度,用压迫法止血后以无菌敷料包扎,10日内即可愈合。摩擦后出现的红斑将在数周甚至数月内消退,而色素变化可更持久,皮色较深者易有色素沉着,但皮色嫩白者易有色素减少,其他并发症少见,主要为继发感染及肥厚性瘢痕。
适应证包括天花或水痘后瘢痕、痤疮的萎缩性瘢痕、文身、日光性角化病、结节性硬化病的皮脂腺瘤、疣状痣、老年性眶周黑头粉刺、脂溢性角化病、鼻赘及黑子病等。禁忌证包括瘢痕疙瘩、白癜风、射线皮炎的瘢痕及细菌或病毒感染如脓皮病及扁平疣。患有出血性疾病及精神失常者都不宜应用磨削术。目前磨削术多被点阵激光所取代。
(九)其他
除了磨削术外,还有其他各种外科手术应用于痈疖、脓肿、疣、角化疾病、鼻赘、腋臭、溃疡及麻风畸形等,包括切开引流、刮术、切除术、腋臭剥离术、鼻赘整形术、植毛术、皮肤移植术以及各种矫形手术如施行于麻风患者的皮瓣转移等手术(见皮肤外科)。
物理疗法中,除了电干燥术、电灼术、电凝固术及外科电切术等外科透热法(surgical diathermy electrosurgery)以外,还有红外线、超短波电疗法、温泉浴、热石蜡敷贴、电热吹风等各种透热疗法(见激光美容)。
(茹雪莹 张秉新)
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