第二节 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称“慢阻肺”，是一种可以预防和治疗的常见病，其特征是持续存在的呼吸道症状和气流受限，而呼吸道症状和气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和/或肺泡异常引起。
一、病因
病因尚不清楚。目前认为该病是宿主与环境共同作用的结果。
（一）宿主因素
1.遗传因素 慢阻肺有明显的家族聚集现象。目前认为慢阻肺是一种多基因相关疾病。已知的遗传因素有α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）缺乏。遗传相关性研究发现与慢阻肺发病相关的基因包括转移生长因子β1（TGF-β1）、微粒体环氧化物水解酶（mEPHX）等。
2.肺脏生长与发育 在胎儿期、新生儿期、婴儿期或儿童期由各种原因（低出生体重、呼吸道感染等）导致肺脏发育或生长不良的个体在成人后容易罹患慢阻肺。儿童时期肺部疾病如慢性新生儿肺炎、支气管肺发育不良、病毒性毛细支气管炎和哮喘都可能是慢阻肺的危险因素。
3.支气管哮喘和气道高反应性也是慢阻肺的危险因素，气道高反应性可能与机体遗传因素和环境因素有关。
4.感染 与慢性支气管炎类似，感染同样是慢阻肺发生、发展的重要因素之一。儿童期重度呼吸道感染病史与成人期肺功能下降及呼吸道症状增加相关。
5.社会经济状态 发生慢阻肺的风险与社会经济状态呈负相关。
（二）环境因素
1.吸烟
吸烟是慢阻肺最常见的危险因素。烟龄越长，吸烟量越大，慢阻肺患病率越高。吸烟者每年FEV1的下降速度更快，发生慢阻肺后的死亡率更高。但并非所有的吸烟者均发展成为慢阻肺，提示遗传因素对个体患病风险的影响。
被动吸烟也可导致呼吸道症状和慢阻肺。怀孕期间吸烟，可能会影响宫内胎儿的肺脏生长及免疫系统发育，使胎儿日后患病的风险增加。
2.职业粉尘和化学物质
长期接触职业粉尘或化学物质，如蒸汽、刺激性气体、过敏原、有机与无机粉尘和烟雾，均可促进与吸烟无关慢阻肺的发生。
3.空气污染
包括室内和室外的空气污染。在通风差的住所燃烧生物燃料，如烹饪和取暖所造成的室内空气污染，是发展中国家妇女罹患慢阻肺的重要危险因素。大气中的有害气体可损伤气道黏膜上皮，使黏液纤毛清除功能下降，细菌感染机会增加。
二、发病机制
烟草、烟雾等慢性刺激物作用于肺部，使肺部出现异常炎症反应。病变可累及气道、肺实质和肺血管，表现为以中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症反应，是慢阻肺发病的关键机制。参与慢性炎症反应的细胞释放炎性介质，与气道和肺实质的结构细胞相互作用，进而促使T淋巴细胞（尤其是CD8+ T细胞）和中性粒细胞及嗜酸性粒细胞在肺组织聚集，释放白三烯B4（LTB4）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等多种细胞因子及炎性介质，导致肺结构破坏。氧化-抗氧化失衡、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、自主神经系统功能紊乱以及胆碱能神经张力增高等参与并加重肺部炎症和气流受限。遗传异质性在慢阻肺发病中起一定作用。
三、病理改变
慢阻肺病理改变主要是慢性支气管炎和肺气肿。
1.慢性支气管炎的病理改变
参见本章第一节。
2.肺气肿病理表现
肺脏外观呈灰白或苍白色，肺过度膨胀、弹性减退，表面有时可见多个大小不一的大疱。镜检可见肺泡壁变薄，肺泡腔扩大、破裂或融合形成大疱，血液供应减少，弹力纤维网破坏。按累及肺小叶的部位，肺气肿可分为三类：小叶中央型、全小叶型及介于两者之间的混合型，其中以小叶中央型多见。小叶中央型是由于终末细支气管或一级呼吸性细支气管的管腔狭窄，致使其远端的二级呼吸性细支气管呈囊状扩张，其特点是囊状扩张的呼吸性细支气管位于二级小叶的中央区。全小叶型是呼吸性细支气管狭窄引起所属终末肺组织，即肺泡管、肺泡囊及肺泡的扩张，其特点是气肿囊腔较小，遍布于肺小叶内（图2-3-1）。有时两型同时存在一个肺叶内，称混合型肺气肿。
图2-3-1 肺气肿的分类
四、病理生理
1.持续性气流受限
反复发生的炎症损伤和修复导致气道重塑、气道狭窄、气流受限，是慢阻肺最重要的病理生理改变。可伴有肺总量、残气容积和功能残气量增多等肺功能改变。
2.通气与血流比例失调
大量肺泡的膨胀和破坏导致肺毛细血管床的挤压和减损，该部分肺区虽有通气但肺毛细血管床减少、血流灌注不足，导致生理无效腔气量增大；也有部分肺区虽有血流灌注，但肺泡通气不良，导致动-静脉血液分流，从而使通气与血流比例失调。
3.换气功能障碍
通气与血流比例失调导致肺内气体交换效率明显下降，肺泡和毛细血管床破坏使肺组织内弥散面积减少，加重换气功能障碍。肺通气和换气功能障碍导致不同程度的低氧血症及高碳酸血症。长期慢性缺氧可引起肺血管广泛收缩和肺动脉压力升高。肺血管内膜增生，发生纤维化和闭塞造成肺循环血管重构，后期出现肺动脉高压，进展为慢性肺心病及右心功能不全。
4.全身效应
慢阻肺的炎症反应不仅局限于肺部，还可伴有全身炎症反应。患者发生心血管疾病、代谢综合征、骨质疏松、焦虑抑郁等风险增加，影响患者的生活质量和预后。
五、临床表现
1.症状
慢阻肺起病缓慢，病程较长。常见的症状有咳嗽、咳痰、气短或呼吸困难、胸闷，呈进行性加重。后期患者可有食欲减退、营养不良、体重下降等。
2.体征
早期体征不明显。随病情加重，视诊可见桶状胸，呼吸运动减弱，部分患者呼吸浅快，呼气相延长，严重者呈缩唇呼吸；触诊语颤减弱；叩诊呈过清音等典型的肺气肿体征。
六、实验室和其他检查
1.肺功能检查
是判断气流受限的主要客观指标。吸入支气管扩张剂之后FEV1/FVC < 70%表明存在持续性气流受限，即可诊断为慢阻肺。
2.胸部影像学检查
X线胸片可见两肺野透亮度增加，肋间隙增宽，膈面低平，胸廓及膈肌运动减弱，心影狭长呈垂位。胸部CT检查对鉴别诊断有一定价值。急性加重期可见炎症性改变征象，如肺纹理增粗、紊乱，或渗出性改变。
3.血气分析
可出现动脉血氧分压（PaO2）降低，伴或不伴二氧化碳分压（PaCO2）升高以及酸碱平衡失调。
4.其他
慢阻肺合并细菌感染时，可出现外周血白细胞计数升高、核左移；C反应蛋白、降钙素原等升高。痰培养可见致病菌。
七、诊断、病程分期和病情评估
1.诊断
根据病史（如吸烟或职业粉尘等危险因素暴露史）、症状（慢性咳嗽、咳痰或呼吸困难）考虑慢阻肺，应进一步行肺功能检查以确诊。吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC < 70%，表明存在持续性气流受限，可诊断慢阻肺。少数患者无咳嗽、咳痰、明显气促等症状，仅在肺功能检查时发现FEV1/FVC < 70%，在除外其他疾病后，亦可诊断为慢阻肺。
2.病程分期
（1）急性加重期：
是指呼吸道症状急性恶化，需要额外的治疗。
（2）稳定期：
咳嗽、咳痰、气短症状稳定或症状较轻。
3.病情评估
慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）2017版关于慢阻肺的综合评估如下：
（1）气流受限程度的评估：
采用肺功能的分级评估（表2-3-1）。
（2）症状的评估：
采用改良英国医学研究委员会（Modified British Medical Research Council，mMRC）呼吸困难指数评分量表、COPD评估测试（COPD Assessment Test，CAT）和临床慢阻肺问卷（CCQ）等进行评估。
（3）急性加重风险的评估：
包括急性加重史和肺功能检查。以两者评估所得到的风险最高项的结果为准。
根据综合评估结果，可将慢阻肺患者分为A、B、C、D四组，以便于指导治疗，改善慢阻肺患者的管理（表2-3-2）。
表2-3-1 慢阻肺气流受限严重程度分级（基于使用支气管舒张剂后的FEV1值）
FEV1为第1秒用力呼气容积，FVC为用力肺活量，GOLD为慢性阻塞性肺疾病全球倡议。
表2-3-2 慢阻肺的综合评估
FEV1为第1秒用力呼气容积，FVC为用力肺活量，GOLD为慢性阻塞性肺疾病全球倡议，mMRC为此处表示改良英国医学研究委员会呼吸困难指数评分量表，CAT为COPD评估测试。
相关链接
慢性阻塞性肺疾病共患疾病评估
GOLD 2017版关于慢阻肺的共患疾病阐述如下：
（1） 心血管疾病：是最常见及最重要的合并症，心血管疾病主要包括缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常、外周血管疾病和高血压。
（2） 骨质疏松症：是慢阻肺重要的共患疾病，但常漏诊。它与患者健康状况差及预后不良有关。全身性应用糖皮质激素可以显著增加骨质疏松症的风险。
（3） 焦虑与抑郁：也是慢阻肺重要的共患病。其发生主要与慢阻肺不良预后、患病年龄较小、女性、吸烟、低FEV1、咳嗽、高SGRQ评分以及既往心血管病病史有关。
（4） 肺癌：常见于慢阻肺患者，且为轻度慢阻肺患者的最常见死因。高龄和长期吸烟史可增加患病风险。相比气流受限，肺气肿与肺癌的相关性更大。
（5） 代谢综合征和糖尿病：是慢阻肺常见的合并症，可以影响预后。
（6） 胃食管反流：胃食管反流是独立的急性加重因素，与健康状态较差相关。
（7） 支气管扩张：与慢阻肺急性加重时间延长、死亡率增加有关。
（8） 阻塞性睡眠呼吸暂停：合并慢阻肺预后较单纯阻塞性睡眠呼吸暂停差。二者重叠会出现更严重的低氧血症和更频繁的心律失常，更易发展为肺动脉高压。
八、鉴别诊断
与慢性支气管炎需要鉴别的疾病相似，见本章第一节。应特别注意与一些已知病因或具有特征病理改变的气流受限疾病相鉴别，如弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎及肺囊性纤维化等。
九、并发症
1.自发性气胸
慢阻肺患者可因剧咳、屏气、用力等使肺大疱破裂而致自发性气胸。患者可表现为突发呼吸困难、胸痛、发绀，体检发现气管向健侧移位，患侧叩诊呈鼓音，听诊呼吸音减弱或消失。胸部X线检查可确诊。
2.慢性肺心病
肺泡的过度膨胀破裂致肺部血管床减少，低氧血症致肺动脉痉挛，肺血管重塑等因素，可导致肺动脉高压，右心室肥厚、扩大，最终发生右心功能不全。
3.呼吸衰竭
通常在合并感染等病情急性加重时发生，表现为低氧血症和/或高碳酸血症，伴有发绀、神志恍惚等缺氧和二氧化碳潴留的症状。
十、治疗
（一）稳定期
一旦诊断为慢阻肺，应对患者进行个体化病情评估，以便给予有效治疗。治疗目标为：①减轻症状，包括缓解症状、改善运动耐力和健康状况；②降低风险，包括预防疾病进展、预防和治疗急性加重、降低死亡率。
1.戒烟
是治疗慢阻肺的重要措施之一。吸烟者肺功能、FEV1下降的幅度和速度均较不吸烟者明显，戒烟可延缓患者疾病的进展。尽早戒烟在治疗慢阻肺方面具有重要意义。因职业粉尘或有害气体吸入所致者，应脱离污染环境。
2.支气管扩张剂
是慢阻肺稳定期治疗的基石用药。吸入制剂的使用尤为重要，应注意吸入装置的使用方法、技巧，并进行定期评估，正确使用吸入制剂有助改善患者的转归。
（1）β2肾上腺素受体激动剂：
主要有短效β2受体激动剂（SABA）如沙丁胺醇气雾剂、特布他林气雾剂及口服制剂；长效β2受体激动剂（LABA）如沙美特罗吸入制剂、福莫特罗吸入制剂。
（2）抗胆碱药：
短效抗胆碱药（SAMA）如异丙托溴铵气雾剂；长效抗胆碱药（LAMA）如噻托溴铵。长效抗胆碱药预防急性加重优于长效β2受体激动剂，是慢阻肺患者首选单药。
（3）茶碱类：
短效剂型如氨茶碱、多索茶碱；长效剂型如茶碱缓释或控释片。
目前认为，β2受体激动剂和抗胆碱药的长效制剂均优于短效制剂。如单一制剂不能控制症状，建议联合应用，如β2受体激动剂联合抗胆碱药，而不是单纯增加某一药物剂量。基于疗效和不良反应，吸入支气管扩张剂优于口服制剂。
3.糖皮质激素
对于中度至重度的慢阻肺患者，联合吸入糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂有利于改善患者肺功能状态和健康状况，减少急性加重的发生。伴有外周血嗜酸性粒细胞增高的急性加重患者使用吸入糖皮质素/长效β2受体激动剂比单用长效β2受体激动剂效果显著。目前不建议稳定期慢阻肺患者长期单一口服激素或单一吸入某种吸入糖皮质激素治疗。吸入糖皮质素/长效β2受体激动剂联合用药的基础上加用长效抗胆碱药，可改善患者的肺功能、降低急性加重的风险。
4.祛痰剂
痰液黏稠不易咳出的患者可考虑应用该类药物，如乙酰半胱氨酸、氨溴索、羧甲司坦等。
5.氧疗
对慢阻肺合并慢性呼吸衰竭的患者实施长期氧疗，可改善患者的生活质量，提高生存率。提倡在医师指导下施行长期家庭氧疗（LTOT）。长期家庭氧疗的指征（具有以下任何一项）：①静息时，PaO2≤55mmHg或SaO2 < 88%，有或无高碳酸血症；②PaO2为56～60mmHg或SaO2 < 89%，并伴继发红细胞增多（血细胞比容> 55%）、肺动脉高压、右心功能不全导致水肿中的一种。一般采用鼻导管吸氧，氧流量为1.0～2.0L/min，吸氧时间10～15h/d，使患者在静息状态下达到PaO2≥60mmHg和/或SaO2升至90%以上。
6.辅助通气治疗
对于存在明显日间高碳酸血症的患者，无创辅助通气如连续气道正压通气可改善患者生存率，降低住院风险。
7.免疫调节治疗
接种流感疫苗和/或肺炎球菌疫苗可降低慢阻肺患者的严重程度和病死率，尤其对老年患者更为有效。
8.肺康复训练
通过宣教加强患者自我管理能力，提高患者康复训练的依从性，主要为加强呼吸肌功能锻炼。
呼吸功能的锻炼可采取以下措施：①缩唇呼吸。用鼻吸气，用口呼气，呼气时缩唇，吸与呼时间之比为1∶2或1∶3。规律呼吸，尽量将气呼出，可改善通气。②膈肌锻炼（腹式呼吸锻炼）。进行深而缓的腹式呼吸，加强膈肌活动，增加肺泡通气量，可使通气/血流比例失调得到改善。③全身性运动。如步行、广播操、太极拳等，可锻炼呼吸循环功能。
9.共患疾病的治疗
慢阻肺共患病与患者的生活质量及住院时的死亡率相关，应及时诊治慢阻肺的共患疾病。具体治疗方法可参阅有关章节。
10.手术治疗
肺减容手术使部分患者生活质量有所提高，但远期疗效仍不确定。有适应证的严重慢阻肺患者可以考虑行肺移植术。
（二）急性加重期
慢阻肺患者急性加重最常见的诱因是病毒或细菌感染。根据患者的症状、辅助检查（动脉血气分析、血常规等）、初始治疗的反应等对患者进行病情评估，以决定门诊或住院治疗。
1.氧气吸入
可通过鼻导管或文丘里面罩吸氧，以改善患者的低氧血症，血氧饱和度目标值是88%～92%。鼻导管给氧时，吸入氧浓度与给氧流量有关，估算公式是吸入氧浓度（%）= 21 + 4 ×氧流量（L/min）。慢阻肺合并Ⅱ型呼吸衰竭患者，应给予低流量吸氧，避免吸入氧浓度过高加重二氧化碳潴留，一般氧气吸入浓度为28%～30%。
2.抗菌药物
细菌感染是导致慢阻肺急性加重的重要诱因。当患者具有呼吸困难加重、咳痰增加、脓痰增加这三个基本症状，或含脓性痰增多在内的两个基本症状，或需要机械辅助通气时，应及时根据当地病原菌流行病学和药物敏感情况选择经验性抗菌药物治疗，并适时根据痰培养和药敏试验结果调整药物。慢阻肺急性加重患者同时应用广谱抗菌药物和糖皮质激素治疗时，需防治继发真菌感染。
3.支气管扩张药物
缓解喘息、呼吸困难等症状，可选择短效β2受体激动剂单一吸入，或联合短效抗胆碱药雾化吸入。静脉使用甲基黄嘌呤类药物（茶碱或氨茶碱）时，因其副作用较大，应慎用。
4.糖皮质激素
慢阻肺急性加重患者全身应用糖皮质激素治疗时间应该不超过5～7d（推荐泼尼松40mg/d，共5d）。
5.抗凝治疗
慢阻肺患者常有血液高凝状态。对长期卧床、红细胞增多症或脱水难以纠正的患者，如无禁忌证可考虑应用低分子肝素等抗凝治疗。
6.其他
其他治疗包括保持呼吸道通畅、维持水电解质及酸碱平衡、改善营养状况、器官功能支持治疗等。注意相关并发症和共患疾病的治疗，如休克、呼吸衰竭、慢性肺心病或心力衰竭、上消化道出血等。
十一、预防
预防的关键在于避免慢阻肺的高危因素，避免急性加重的诱因和增强机体免疫力。其中戒烟是重要措施之一，定期注射流感疫苗和肺炎球菌多糖疫苗等可减少上呼吸道感染的风险。加强呼吸功能锻炼，增强体质，可适当应用免疫增强剂。
（赖国祥）